白细胞分化抗原Word文件下载.docx

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人CD4分子由458个氨基酸残基组成，包括信号肽23氨基酸残基，胞膜外区374个氨基酸残基，穿膜区21氨基酸残基，胞浆内区含有40氨基酸残基。

在胞膜外区，有4个IgV样功能区，含2个糖基化位点。

CD4表达于部分T淋巴细胞和胸腺细胞以及某些B淋巴细胞、EBV转化的B细胞、单核吞噬细胞和脑细胞的表面，CD4的第1、2功能区与MHCⅡ类分子的非多态部分结合，可以稳定MHCⅡ类分子限制的T细胞与带有MHCⅡ类分子-抗原肽复合物的APC细胞间的相互作用。

因此，CD4分子又被称为参与T细胞激活的共受体（co-receptor）。

CD4也是人类免疫缺陷病毒（HIV）的主要受体。

CD4分子胞浆区与蛋白酪氨酸激酶p56lck相连，对T细胞信号的转导起重要作用。

CD8：

CD8分子是由α、β两条多肽链组成的穿膜糖蛋白，α链分子量34kDa，β链30kDa。

每条链各包括1个IgV区样功能区、连接肽、穿膜区和胞浆区。

CD8分子分布于部分T淋巴细胞和胸腺细胞。

CD8分子的生物学功能包括：

1）作为细胞与细胞间的附粘分子：

MHCⅠ类抗原是CD8分子的配体。

CD8分子与MHCⅠ类分子结合可以稳定MHCⅠ类分子限制的T细胞（主要是CTL）与带有MHCⅠ类分子-抗原肽复合物的靶细胞结合。

因此，CD8分子又被称为参与CTL细胞激活的共受体。

2）转导信号TCR与配体结合后，CD8分子胞内区快速磷酸化，导致与CD8相连的蛋白酪氨酸激酶p56lck相活，在T细胞增殖和分化的信号转导中起重要作用。

CD2-CD58：

CD2分子又称绵羊红细胞受体（SRBC）或淋巴细胞功能相关抗原-2（LFA-2），是人T淋巴细胞表面的单链糖蛋白，属免疫球蛋白超家族成员。

CD2分子表达于所有外周T细胞、95％以上人胸腺细胞、多数NK细胞，正常B细胞不表达。

CD2分子的配体是CD58，又称淋巴细胞功能相关抗原-3（lymphocytefunctionassociatedantigen-3,LFA-3），为细胞表面单链糖蛋白，属免疫球蛋白超家族成员,与CD2分子高度同源，CD58分子分布于T细胞、B细胞、单核细胞、上皮细胞、内皮细胞、结缔组织、成纤维细胞，中性粒细胞和血小板表面。

　　CD2-CD58的生物学功能包括1）黏附功能，CD2与CD58结合可介导T细胞与其他免疫细胞的黏附作用。

2）介导T细胞旁路激活途径；

3）与.胸腺细胞分化成熟有关。

CD28/CD152与CD80/CD86

CD28由两条44kDa多肽借二硫键组成的同源二聚体，属免疫球蛋白超家族成员，在外周血淋巴细胞，CD28+T细胞占54～86％，其中90％CD4+T细胞和50％CD8+T细胞表达CD28，此外，浆细胞瘤及部分活化B细胞也可表达CD28。

活化的T细胞CD28表达增加。

CD28与CTLA-4分子高度同源，分子的同源性为68％，后者主要表达于活化的T细胞表面。

CD28配体是表达于B细胞和APC表面的B7家族分子，二者结合后提供T细胞活化所必需的共刺激信号。

CD152又称细胞毒T细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA4），为同源二聚体，主要表达在活化T细胞，静止T细胞则不表达。

CD152配体也是B7-1和B7-2，但二者结合后能抑制T细胞增殖活化，对T细胞应答起负调节作用，因此CD152属于抑制性受体。

CD80（B7-1）和CD86（B7-2）

CD80和CD86为跨膜糖蛋白，CD80表达于B细胞、激活的单核细胞、树突状细胞、激活的T细胞及NK细胞表面，CD86在静止的B细胞表面表达较低，但在LPS刺激后可高表达，因此CD86是参与初次B细胞应答的主要共刺激分子。

（2）参与B细胞识别抗原和活化的主要CD分子

BCR-CD79a（Igα）/CD79b（Igβ）复合物

　　B细胞抗原受体（Bcellreceptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是参与B细胞特异性应答的关键分子。

B细胞接受抗原刺激后，BCR特异性识别并结合抗原，在识别信号和共刺激信号共同作用下，B细胞可发生活化、增殖和分化。

BCR复合物由mIg与CD79a（Igα）和CD79b（Igβ）共同组成。

CD79a和CD79b属于免疫球蛋白超家族成员，表达于除浆细胞外各分化阶段的B细胞表面，为B细胞特征性表面标志。

CD79a和CD79b作用与CD3类似，其胞质区含ITAM，能将BCR特异性识别或结合抗原的活化信号转入B细胞内，作为B细胞活化的第一信号。

CD19/CD21/CD81复合物

CD19是一种属于Ig超家族成员的穿膜糖蛋白，分布于除浆细胞外各分化阶段的B细胞和树突状细胞表面，是鉴定B细胞的特征性标志之一。

CD19参与B细胞活化和信号转导以及生长调节。

CD19介导的信号转导依赖于膜表面CD21、CD81组成的复合物结构，BCR与抗原结合后，使CD19与CD21相互接近形成复合物。

抗原既可与BCR结合，也可通过补体C3dg与CD21相连，后者激活CD19/CD21复合物中与CD19紧密结合的Src家族Lyn，使CD19分子胞浆内酪氨酸发生磷酸化，参与B细胞内信号传递。

CD21又称2型补体受体（complementreceptortype2，CR2）和EB病毒受体，是补体激活调节剂家族的一员。

CD21为单链跨膜糖蛋白，表达于静止的B细胞、滤泡状树突状细胞、部分T细胞，CD21是B细胞重要表面标志之一。

CD21的功能包括：

①促进B细胞增殖分化；

②参与免疫记忆性的形成和维持；

③参与补体的活化；

④参与信号转导与调节：

CD21与CD19和CD81共同组成复合受体，参与B细胞活化时的信号传递。

CD40与CD154

CD40为I型膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，CD40主要表达在B细胞、树突状细胞、胸腺上皮细胞、活化的单核巨噬细胞、造血细胞、上皮细胞、内皮细胞表面。

CD154（CD40L）为Ⅱ型膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达在活化的CD4+T细胞（包括Th0、Th1及Th2细胞）和肥大细胞表面。

CD40-CD154为体内特异性免疫反应系统重要的一对共刺激分子，参与机体的体液免疫和细胞免疫反应：

在B细胞的活化、增殖与分化、抗体产生及Ig类别转换中起关键作用，在T细胞活化以及效应性细胞因子的分泌过程中也起重要凋节作用。

3）参与免疫效应的CD分子

属于CD的免疫球蛋白Fc受体：

目前已鉴定明确属于CD抗原的Fc受体有FcγR、FcαR和FcεR。

FcγRFcγR可分为FcγRⅠ（CD64）、FcγRⅡ（CD32）和FcγRⅢ（CD16）三类，它们的结构和分布有所不同。

与细胞凋亡相关的CD分子:

CD95（Fas），属于肿瘤坏死因子超家族成员，可组成性或诱导性表达于体内许多类型细胞表面，如活化的T细胞和B细胞、NK细胞、单核细胞、胸腺细胞、成纤维细胞等。

Fas分子胞内区含60-70个氨基酸保守序列，与细胞死亡有关，称为死亡结构域（deathdomain，DD）。

Fas主要以膜受体的形式存在，通过转录水平不同拼接，成为可溶性活性分子。

CD178即Fas配体（Fasligand，FasL）。

属于肿瘤坏死因子家族成员，主要分布于活化的T细胞表面。

FasL也可分泌或脱落至细胞外，成为可溶性活性分子

Fas是一类极为重要的死亡受体，Fas配体或抗Fas抗体与靶细胞表面Fas结合，可诱导靶细胞凋亡。

已证实，Fas介导的细胞凋亡在淋巴细胞发育、增殖、细胞毒效应、免疫调节中起重要作用，并参与自身免疫病、移植排斥反应以及肿瘤等免疫病理过程。

黏附分子的概念:

黏附分子（celladhesionmolecules,CAM）是指介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间相互接触和结合的一类分子，大都为糖蛋白，分布于细胞表面或细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）中。

黏附分子以配体受体相对应的形式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的黏附。

它们在胚胎的发育和分化、正常组织机构的维持、炎症与免疫应答、伤口修复、凝血与血栓形成、细胞的伸展和移动、细胞的信号传导与活化、细胞的生长及分化以及肿瘤的浸润和转移等多种生理、病理过程中均具有重要作用。

黏附分子的分类:

目前按黏附分子的结构特点和生物学功能可将其分为5大类，即整合素家族（integrinfamily）、免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily,IGSF）、选择素家族（selectinfamily）、钙离子依赖的细胞黏附素家族（Ca2+-dependentcelladhesionmoleculefamily）或称钙黏素（cadherin）和黏蛋白样家族（mucin-likefamily）。

此外还有一些其它未归类的黏附分子如CD36、CD44等。

整合素家族:

整合素家族的黏附分子主要介导细胞与细胞外基质的黏附以及白细胞与血管内皮细胞的黏附。

参与调节多种细胞功能，包括细胞凋亡、细胞增殖、细胞迁移和黏附、淋巴细胞归巢等。

1，整合素的基本结构

整合素是由α、β两条链由非共价键连接组成的异源二聚体（heterodimer），α、β链均为Ⅰ类穿膜蛋白。

α链的分子量为120～180kD，β链的分子量为90～110kD，个别β链（如β4）分子量为220kDa。

不同的α链或β链氨基酸组成和序列有不同程度的共源性，在结构上有其共同的特点。

α和β链均由胞浆区、穿膜区、胞膜外区三部分组成。

胞浆区一般较短，可能与细胞骨架相联；

穿膜区富含疏水氨基酸；

α链的胞膜外部分有7个同源重复序列，靠近外侧N端的3个或4个重复序列中含有Asp-X-Asｐ-X-Asp-Gly-X-X-Asp或类似结构，与整合素结合二价阳离子（Mg2+）有关，并与β链共同构成整合素分子的配体结合部位。

β链的胞膜外部分含有4个富含半胱氨酸的重复序列，靠近外侧N端的40～50kD的氨基酸残基通过链内二硫键紧密折叠在一起。

β链的胞浆区含有Asp-X-Ser-X-Ser序列，参与细胞骨架蛋白的相互作用和胞内信号传导。

2.整合素分子的组成

在已确认的20多种整合素中，根据结构的差异和结合底物的不同，目前已发现有16种α链和8种β链。

α链和β链组合构成整合素并不是随机的，多数α链只能与一种β链结合成异源二聚体，但也有的α链可与几种不同的β链组合，如αV（CD51）可分别同β1、β3、β5、β6和β8链组成整合素，而大部分β链则可以结合数种不同α链。

目前按β链的不同可将整合素家族分为8个不同的组，在同一组整合素分子的不同成员中，β链相同，α链不同。

已知α链和β链有20种左右的组合形式，β1、β3、β4、α3和α6等亚单位的mRNA分子可有不同的剪接形式，更增加了整合素分子的多样性。

目前常见的整合素家族分为β1、β2和β3三个亚族：

①β1亚族又称VLA亚族，该亚族包括6种不同成分即VLA1～VLA6。

②β2亚族又称白细胞黏附素亚族，包括淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）、Ⅲ型补体受体（CR3）等。

③β3亚族又称血小板黏附素亚族，包括血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa、玻连蛋白受体（VnR）。

3.整合素分子的分布

整合素分子在体内分布很广泛，多数整合素分子可以表达于多种组织、细胞，如VLA组的整合素分子在体内广泛分布于各种组织、细胞，而多数细胞可同时表达数种不同的整合素分子。

对体外培养哺乳动物来源的细胞系整合素分子表达进行检测，发现每一种细胞系同时表达2～10种不同的整合素分子，但不同类型的细胞表达整合素分子的种类是不同的。

某些整合素分子的表达则具有显著的细胞类型特异性，如GPⅡb-Ⅲa主要表达在巨核细胞和血小板，LAF-1、Mac-1、P150/95只表达在白细胞表面，α6β4特异性表达在上皮细胞。

此外，每一种细胞整合素分子的表达可随其表达细胞分化与生长状态的改变而变化。

4.整合素分子识别的配体

整合素分子在与配体结合时所识别的只是配体分子中由数个氨基酸组成的短肽序列。

不同的整合素分子可以识别相同的短肽序列或同一个配体中不同的短肽序列。

由于同一短肽序列可以存在于几种不同的配体中，因此，一种整合素分子可能有几种细胞外基质成分作为配体，而每一种细胞外基质中的配体也可能被几种不同的整合素分子所识别。

α5β1、αvβ1、αⅡbβ3、αvβ3等整合素分子，可识别配体分子中的RGD（Arg-Gly-Asp,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列。

多种细胞外基质成分包括纤维黏连蛋白（fibronectin，FN）、玻璃黏连蛋白（vitronectin，VN）、层黏连蛋白（laminin，LM）都含有RGD序列，它们在体内的分布极为广泛。

含有RGD序列的人工合成肽可以抑制上述整合素分子与配体的结合。

选择素家族

选择素（selectin）家族包括血小板选择素（P-selectin）、内皮细胞选择素（E-selectin）和白细胞选择素（L-selectin）3个成员，在白细胞与内皮细胞黏附、炎症反应和淋巴细胞的归巢中发挥重要的作用。

1.选择素分子的基本结构

选择素分子为Ⅰ型穿膜糖蛋白，可分为胞外区、穿膜区和胞浆区。

选择素家族各成员胞膜外部分有较高的同源性，结构类似，均由三个功能区构成：

①外侧氨基端（约120个氨基酸残基）均为钙离子依赖的C型外源凝集素功能区（calciumdepenedentLectindomain,CL），可以结合碳水化合物基团，是选择素分子的配体结合部位；

②紧邻外源凝集素功能区的表皮生长因子样功能区（epidermalgrowthfactorlikedomain,EGF样区），约含35个氨基酸残基，EGF样功能区虽不直接参加与配体的结合，但对维持选择素分子的适当构型是必需的；

③靠近膜部分是数个由约60个氨基酸残基构成的补体结合蛋白（complementbindingprotein）重复序列。

各种选择素分子的穿膜区和胞浆区没有同源性。

选择素分子的胞浆区与细胞内骨架相联，去除胞浆部分的选择素虽仍可结合相应配体，却失去其介导细胞间黏附的作用。

2.选择素家族的组成

L-选择素（CD62L）表达在多形核中性粒细胞（PMN）、单核细胞和某些淋巴细胞亚群表面，有异质性，不同的细胞表面L-选择素分子量各异。

L-选择素主要介导PMN和淋巴细胞与内皮细胞的黏附，参与某些淋巴细胞亚群归巢到外周淋巴器官特定部位，并与肿瘤的转移有关。

P-选择素（CD62P）最初在血小板的储存小粒上被发现，也可在内皮细胞表达。

主要介导白细胞与内皮细胞的起始黏附。

当P-选择素与白细胞表面的配体结合后，即开始介导白细胞的滚动作用，并将其锚定在内皮细胞表面，这种效应需要血小板活化因子的协同，以稳定其黏附作用。

E-选择素（CD62E）主要表达在活化的内皮细胞，介导PMN与内皮细胞的起始黏附作用，E-选择素也可介导单核细胞和静止CD4+记忆性T细胞黏附于细胞因子活化的内皮细胞。

另外，E-选择素可作为皮肤相关地址素，与一类位于皮肤炎症部位的记忆性T细胞亚群所表达的皮肤淋巴细胞相关抗原结合，介导该类T细胞亚群特异性归巢。

此外嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞也表达E-选择素配体。

3.选择素分子识别的配体

选择素分子识别的配体是糖类，已知下列三类结构与选择素具有亲和力：

①具有唾液酸化的路易斯寡糖（Sialyl-Lewis）或类似结构的分子，如SLeX和SLea，主要表达于白细胞、内皮细胞、某些肿瘤细胞表面及血清中某些糖蛋白分子；

②磷酸化的单糖和多糖，如6-磷酸甘露糖；

③硫酸化的多糖和糖脂，如fucoidan、sulfatide。

免疫球蛋白超家族

免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily,IGSF）的共同特点是胞外部分的结构类似免疫球蛋白的功能区，其氨基酸组成也有一定的同源性。

免疫球蛋白超家族黏附分子包括CD2、CD4、CD8、CD28、CD58分子、MHCⅠ类抗原和Ⅱ类抗原、ICAM和VCAM-1等。

免疫球蛋白超家族黏附分子的配体多为免疫球蛋白超家族或整合素超家族中的黏附分子，因此，相互识别的一对IGSF分子或整合素－免疫球蛋白超家族黏附分子是互为配体-受体，如LFA-2与LFA-3（IGSF），ICAM-1（CD54）与LFA-1（整合素超家族）、CD4与MHC-Ⅱ（IGSF）、CD8与MHC-Ⅰ（IGSF）。

钙黏附素家族

钙黏附素家族在维持实体组织的形成以及对在生长发育过程中细胞的选择性地相互聚集和重排具有至关重要的作用。

1.钙黏附素家族的分子结构

钙黏附素分子均为单链糖蛋白，约含723～748个氨基酸残基，不同的钙黏附素分子在氨基酸水平上有43%～58%的同源性。

钙黏附素分子由胞浆区、穿膜区和胞膜外区三部分组成，其胞膜区有数个重复功能区，并含有由4～5个氨基酸残基组成的重复序列。

近膜部位含有4个保守的半胱氨酸残基，分子外侧N端的113个氨基酸残基构成钙黏附素分子的配体结合部位。

胞膜外部分具有结合钙离子的作用。

钙黏附素分子的胞膜内部分高度保守，并与细胞内骨架相连。

靠近C端的一半对于钙黏附素分子介导的细胞黏附可能具有重要作用，去除此部分的钙黏附素分子虽可与配体结合却丧失介导细胞间黏附的作用。

推测是由于钙黏附素分子与细胞内骨架相连，当钙黏附素分子胞膜外区与相应配体结合后，向胞浆内部分传递信号，导致胞浆区与细胞骨架相接，稳定胞膜外区与配体的结合，发挥细胞黏附功能。

2.钙黏附素家族的组成和分布

目前已知钙黏附素家族共有3个成员，E-Cadherin（表达于上皮组织）、N-Cadherin（表达于神经、肌肉组织）和P-Cadherin（表达于胎盘和上皮组织，但亦可在发育阶段见于其他组织）。

E-Cadherin也被称作Uvomorulin、L-CAM或Cell-CAM120/80。

不同的钙黏附素分子在体内有其独特的组织分布，它们的表达随细胞生长发育状态的不同而改变。

3.钙黏附素分子识别的配体

钙黏附素分子以其独特的方式相互作用，其配体是自身相同的钙黏附素分子。

以这种方式相互作用的黏附分子除钙黏附素家族成员外，还有属于免疫球蛋白超家族的CD31（PECAM）和CD56（NCAM），钙黏附素家族主要参与介导同型细胞间的黏附作用，在调节胚胎形态和维持成人组织结构完整性与极性方面具有重要作用。

黏蛋白样家族

黏蛋白样家族为一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，属最新归类的一类黏附分子，其分子具有大量的外延结构，从而可为选择素提供唾液酸化的糖基配基。

该家族成员主要包括3类，即CD34、糖酰化依赖的细胞黏附分子-1（glycosylationdependentcelladhesionmolecule-1，GlyCAM-1）和P选择素糖蛋白配体（P-selectinglycoproteinligand-1，PSGL-1）。

CD34主要分布在造血祖细胞和某些淋巴结的内皮细胞表面，是选择素L的配体，调控早期造血，同时也是外周淋巴结的地址素，介导淋巴细胞的归巢；

GlyCAM-1分布于某些淋巴结的内皮细胞表面，是L-选择素的配体；

PSGL-1主要分布在PMN表面，介导PMN向炎症部位迁移，是E-选择素和P-选择素的配体。

最近发现CD24也属于黏蛋白样家族，与细胞黏附以及肿瘤的转移扩散密切相关。

可溶性黏附分子

白细胞、血管内皮细胞或其它细胞表面的黏附分子可以被内吞进入细胞，也可以脱落下来，进入血液成为可溶性黏附分子（solubleadhesionmolecules,sAM）。

由于可溶性黏附分子通常具有黏附分子的结合活性，因此可作为机体调节细胞黏附作用的一个途径发挥作用。

在某些疾病状态下，黏附分子的表达或脱落增加，可致血清中可溶性黏附分子的水平显著升高，因此检测可溶性黏附分子的水平可能成为监测某些疾病状态的指征。

黏附分子的生物学作用

1）黏附分子的免疫学作用

（1）参与免疫细胞发育和分化

胸腺细胞的发育成熟依赖于胸腺基质细胞（TSC）及其分泌的细胞因子所构成的微环境。

随着发育成熟，胸腺细胞由胸腺皮质移行至髓质，该过程涉及多种黏附分子所参与的胸腺细胞－TSC间相互作用。

其机制可能是：

胸腺细胞通过黏附分子与TSC直接接触，包括TSC表面MHCⅠ、MHCⅡ类分子分别与胸腺细胞表面CD8和CD4分子间的相互作用；

胸腺细胞表面CD2和LFA-1分别与胸腺上皮细胞（thymicepithelialcell,TEC）表面LFA-3和ICAM-1分子间相互作用等。

上述分子间的相互作用对胸腺细胞的发育成熟具有重要意义。

（2）参与免疫应答和免疫调节

免疫细胞的相互作用及杀伤细胞识别靶细胞的过程中，除了需要对特异性抗原的识别作用外，还需要黏附分子的相互作用。

某些黏附分子的抗体可以阻断免疫细胞的相互作用及杀伤细胞对靶细胞的杀伤作用。

1.T细胞的激活和调节

辅助性T细胞与抗原提呈细胞的相互作用过程中,，T细胞受体（TCR/CD3）识别抗原提呈细胞表面的特异性抗原与MHC分子复合物，而CD4/MHC-Ⅱ类分子、LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3、CD2/LFA-3、CD44/FN、CD28/CD80、CTLA-4/CD86的相互作用则可以使两者紧密接触，提供了相互作用的重要条件，并参与T细胞的活化过程和细胞因子的分泌调节。

T细胞活化后，上述多种黏附分子表达水平均增高。

已证实，某些黏附分子抗体可阻断免疫细胞间的相互作用。

2.B细胞的激活和调节

静止B细胞与活化T细胞间LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3、CD40/CD40L等黏附分子对的相互作用，使T细胞向B细胞传递活化信号。

黏附分子介导的T-B细胞相互作用可促进B细胞向浆细胞分化并产生抗体。

3.T细胞免疫效应及其调节

CTL细胞杀伤靶细胞如病毒感染靶细胞时，除通过其TCR特异性识别靶细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物外，同时CD8/MHC-Ⅰ、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等黏附分子间的相互作用使效－靶细胞间能相互紧密接触，提供CTL细胞激活所需的共刺激信号，并使活化CTL的细胞毒介质得以有效地发挥作用杀伤靶细胞。

4.AP