抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.docx

抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.docx

《抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.docx（84页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

第一章医学免疫学概述

免疫（Immunity）--------系指机体对感染有抵抗力，而不患疫病和传染病。

宿主体内的免疫系统，能识别并清除从外环境中入侵的病原体及其产生的毒素，和内环境中因基因突变产生的肿瘤细胞，实现免疫防卫功能，保持机体内环境稳定（homeostasis）。

Immunity:

“aconditionofbeingabletoresistaparticulardiseaseespeciallythroughpreventingdevelopmentofapathogenicmicroorganismorbycounteractingtheeffectsofitsproducts”

第一节、固有免疫和适应性免疫应答

免疫系统（immunesystem）-----是由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。

免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答，使之清除，执行免疫防卫功能。

另一方面，免疫细胞的不适当应答，如应答过高，会致过敏性疾病；如应答过低，易致严重的感染，对自身组织发生应答，导致的自身免疫病，均对机体有害。

免疫学（Immunology）即是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治病的目的。

一、固有性免疫应答（innateimmuneresponse）或天然免疫应答；非特异性免疫应答（固有性免疫应答）---是指生物有机体与生具有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力。

Innateimmunityevolveswiththegermlineandinvolvesreceptors,enzymesandcellsthatdetectconservedaspectsofmicrobesandparasites.Itisthe1stlineofdefense.Nospecificity,nomemory

参与的组织成分

I线——皮肤、粘膜、体表分泌液

II线——吞噬细胞、NK细胞、补体

病原体相关的分子模式（pathogen–associatedmolecularpatterns,PAMP）

大多病原微生物细胞表面共有的而人体宿主细胞则无的保守结构。

PAMP的组成：

1、多糖：

如G-菌的脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）;

G+菌的肽聚糖（peptidoglycan）

2、多核苷酸:

如来源于病毒的双股RNA等。

模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRR）

存在固有免疫细胞表面的能够识别PAMP的分子结构。

PRR的类型：

1、可溶性分子：

血液和淋巴液中的循环分泌分子，如循环蛋白，可结合甘露糖，活化补体。

2、膜型分子：

表达在吞噬细胞表面，如甘露糖受体、toll样受体等（TollLike

Receptors,TLR）。

二、适应性免疫应答（adaptiveimmuneresponse）或特异性免疫应答。

是抗原性物质进入机体后，激发淋巴活化、增殖后产生效应细胞或分子，从而清除病院微生物的过程。

AdaptiveimmunityisprovidedbyT&Blymphocytes.Itisthe2ndlineofdefense.Ithastwoimportantcharacteristics:

Immuneresponseishighlyspecificfortheantigenthattriggeredit.Exposuretoantigencreatesanimmunologic“memory.”

表1两种免疫应答的特点

非特异性免疫特异性免疫

细胞组成粘膜和上皮细胞吞噬细胞NK细胞T细胞B细胞抗原提呈细胞

作用时相即刻-96小时96小时

作用特点非特异作用，抗原识别谱较广，不经克特异性作用，抗原识别专一，经克隆扩隆扩增和分化，即可发挥免疫效应和分化成为效应细胞，发挥免疫效应

作用时间无免疫记忆，作用时间短有免疫记忆，作用时间长

免疫的功能及其表现：

（1）免疫防御（immunologicaldefence）正常的免疫应答可阻止和清除入侵的病原体及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。

（2）免疫监视（immunologicalsurveillance）免疫系统可识别、杀伤并及时清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。

。

（3）免疫自稳（immunologicalhomeostasis）指机体对自身成份的耐受、对自身衰老和损伤细胞的清除、阻止外来异物入侵并通过免疫调节达到维持机体内环境稳定的功能

第二节免疫组织和器官

免疫系统（ImmuneSystem）------是由淋巴器官及淋巴组织组成，在功能上是由各种免疫细胞协同完成。

免疫器官（immuneorgans）----也称淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育、成熟或定居及介导免疫应答的场所。

淋巴器官按功能分：

中枢淋巴器官（centralimmuneorgans），包括骨髓和胸腺

外周淋巴组织和器官（peripheralimmuneorgans），包括淋巴

结、脾脏、扁桃体、粘膜淋巴组织）

1．中枢免疫器官（centralimmuneorgans），也称次级免疫器官（Primarylymphoidorgans）,是免疫细胞发源、发育成熟的地方：

Lymphoidorgansincludeprimary（bonemarrow&thymus）andsecondarylymphoidorgansandtissues（lymphoidnodes、spleen、MALT）.Primarylymphoidorgansaretheplacewherelymphocytesdevelopandmature.LymphocytesincludesBcellandTcell,respectivelyoriginatingfrombonemarrowandthymusandmediateshumoralandcellularimmunity.

（1）骨髓-----是B细胞分化、成熟的场所，也是血细胞和免疫细胞发生的场所。

（2）胸腺----是T细胞分化、发育和成熟的场所。

2．外周免疫器官（peripheralimmuneorgans），也称初级免疫器官（Secondarylymphoidorgans），是成熟T、B细胞定居的场所，也是免疫应答的发生场所。

Secondarylymphoidorgansaretheplacethatimmuneresponseshappen,whichincludelymphnodes,spleen,tonsilandMALT.Lymphnodesdraintheconnectivetissuesofthebody.Thespleendrainstheblood.MALTareresponsibleforlocalinfection.

（1）淋巴结

浅皮质区，是成熟B细胞定居的场所，非胸腺依赖区；生发中心（germinalcenter，GC），是产生抗体的场所；深皮质区也称副皮质区，成熟T细胞定居的场所，胸腺依赖区；深皮质区内PGV）或HEV，淋巴细胞再循环的通道。

淋巴结的功能。

（2）脾

脾外层有被膜，脾实质分为白髓和红髓。

白髓内有动脉周围淋巴鞘，T细胞区；脾小节（淋巴滤泡）为B细胞区。

脾内初级滤泡，受抗原刺激后形成生发中心（次级滤泡）。

Lymphoidnodes:

Tcells75%,Bcells25%

Spleen:

T：

35%、B：

55%、Mφ：

10%

（3）粘膜相关淋巴组织

粘膜相关淋巴组织（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）是人体重要的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要部位。

免疫的功能：

免疫防御；免疫自稳；免疫监视

Functionsofimmunesystem：

immunologicdefense,immunologichomeostasis,immunologicsurveillance

淋巴细胞再循环及意义

成熟淋巴细胞趋向性迁移并定居于外周免疫器官的特定区域称为淋巴细胞归巢。

淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴组织或器官反复循环过程称为淋巴细胞再循环。

1、增加抗原和淋巴细胞接触机会

2、充实淋巴组织

Lymphocytesproducedintheprimarylymphoidorgans（thymus-T,bonemarrow-B）migrateviathebloodstreamtothesecondarylymphoidorgans/tissueswheretheycarryoutthefunction.Theydonotstayinonesitebutcontinuallyrecirculatethroughthebodyinsearchofantigens.

¬Increasescontactbetweenantigenandlymphocytes

¬enricheslymphoidtissues

第三节免疫细胞和分子

一、免疫细胞

1、执行固有免疫——单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞及γδT细胞

2、执行适应性免疫——T、B淋巴细胞

第四节免疫应答和免疫病理

免疫功能过强……….超敏反应

免疫功能低下……….免疫缺陷病

对自身抗原应答…….自身免疫性疾病

第二章免疫学发展简史

第一节经验免疫学时期

*牛痘预防天花

第二节科学免疫学时期

（1）病原菌的发现和疫苗使用的推广：

Pasteur观察到细菌、发明培养基、制备疫苗，Koch提出病原菌致病的概念。

（2）抗体的发现：

德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。

将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。

这种被动免疫法很快应用于临床治疗。

（3）抗原的结构与抗原特异性：

Landsteiner（1910）等人首先应用偶氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。

认识到决定抗原特异性的是很小的分子，他们的结构不同，使其抗原性不同。

（4）抗体是免疫球蛋白：

20世纪30年代，通过电泳证明，抗体是γ-球蛋白

抗体是四肽链结构：

1959年，Porter和Edelman对抗体结构进行研究证明

（5）免疫耐受的发现

Burnet克隆选择学说及其对免疫学发展的推动作用。

第三节现代免疫学时期

△细胞抗原识别受体多样性的原因

70年代中期，日本学者利根川进（SusumuTonegawa）发现基因片段的多样性及重排是抗原受体多样性产生的原因

△　细胞免疫学的发展

△信号转导途径的发现

△造血与免疫细胞的发育

21世纪的免疫学

1、更加侧重免疫应答的启动环节和网络调控研究；

2、注重运用基因组学、蛋白组学和生物信息学的成果和技术推动研究向纵深发展；

3、更加注重整体性研究，通过转基因、基因敲除及动物实验疾病模型深化免疫应答的理论研究

4、围绕威胁人类健康的疾病如肿瘤、艾滋病、肝炎等提供诊断、治疗和预防的手段。

第三章抗原

抗原的概念和特性

抗原（antigen）：

指能刺激机体产生特异性免疫应答，并与免疫应答产物抗体或致敏淋巴细胞结合，进而发挥免疫效应的物质。

——Antigensaremoleculeswhicharerecognizedbyreceptorsonlymphocytes.Blymphocytesusuallyrecognizeintactantigenmolecules,whileTlymphocytesrecognizeantigenfragmentsonthesurfaceofantigenpresentingcells.

抗原的特性

抗原必须具备二种特性

1、免疫原性（immunogenicity）

与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合，促使细胞活化、增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。

2、抗原性（antigenicity）

指抗原分子能与免疫应答产物，即抗体或致敏T细胞在体内外特异性结合的特性。

同时具有免疫原性和抗原性的物质称为免疫原（immunogen），又称完全抗原，即通常所说的抗原（antigen）。

（蛋白质、细菌、病毒）

只具有与抗体结合的能力（即抗原性），而单独不能诱导抗体产生（即免疫原性）的物质称半抗原（hapten）。

（多糖、类脂、药物）

第一节抗原的与特异性

一、异物性是抗原特异性的重要基础

异物性（foreignness）：

指一种物质被机体的免疫系统识别为非己的抗原异物的特性。

某种物质，若其化学结构与宿主的自身成分相异或机体的免疫细胞从未与它接触过，这种物质称为异物，可以是异种物质、同种异体物质和自身抗原。

二、特异性（specificity）

抗原刺激机体产生免疫应答及其与受体及应答产物发生反应所显示的专一性。

抗原的特异性主要是由抗原表位的特性所决定

抗原表位（Epitope）的概念

抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是与TCR/BCR或抗体特异性结合的基本结构单位，也称抗原决定基（antigenicdeterminant）。

抗原决定基的大小与相应抗体的抗原结合部位相当。

Epitope:

Antigenmoleculeseachhaveasetofantigenicdeterminants,alsocalledepitopes.EpitopesaremolecularshapesrecognizedbyantibodiesandTcellsoftheadaptiveimmunesystem.

三、高分子量化合物的免疫原性强

四、理化复杂性与免疫原性密切相关

五、可降解性与表位识别

可降解性：

大分子抗原物质在体内可被加工处理成小分子抗原表位片段的性质。

抗原表位的类型

顺序表位（sequentialepitope）；构象表位（comformationalepitope）

T细胞表位；B细胞表位

表位的性质、数目、位置和空间构象决定表位的特异性

共同抗原表位与交叉反应

不同抗原具有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位（commonepitope）

抗体与不同抗原上相同或相似抗原表位之间的反应（cross-reaction）

六、表位－载体作用

每一种半抗原可理解为单一的抗原决定基，而天然抗原可被视为含有蛋白质载体和大量多种“天然”半抗原的大分子。

在初次与再次免疫应答时，半抗原须结合在相同的载体上，才能产生抗半抗原的抗体，此现象称为载体效应。

载体本身也具有特异性，一个完全抗原分子必须既具有载体决定基也具有半抗原决定基

在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给Th细胞，Th细胞识别载体表位，即以载体（T细胞表位）把特异T-B细胞连接起来，从而辅助B细胞的活化。

七、MHC控制对肽抗原的免疫应答

八、抗原受体的多样性决定抗原识别的特异性

九、抗原性与抗原结合部位

十、抗原进入机体的方式

免疫原剂量，免疫途径，免疫次数，免疫佐剂的使用

第二节抗原的种类

一、根据化学性质不同分类

蛋白质、多糖、核酸和脂类、小分子化学物质

二、根据引起免疫应答依赖T细胞的关系分类

1、TD-Ag：

thymusdependentAg

2、TI-Ag：

thymusindependentAg

三、根据抗原与机体的亲缘关系分类

1、异种抗原（Xenoantigen）

2、同种异型抗原（Alloantigen）

3、自身抗原（Autoantigen）

4、嗜异性抗原（Heterophileantigen）

5、独特型抗原（Idiotypicantigen）

出现在不同种属之间的共同抗原。

三、其它分类方法

根据是否在APC内合成

第三节非特异性免疫刺激剂

一、超抗原（Superantigen）

某些抗原物质，只需极低浓度（1~10ng/ml）即可激活2％~20％的T细胞克隆，产生强烈的免疫应答，该类物质称SAg

特点：

1、这类抗原作用不受MMC限制。

2、无严格的抗原特异性。

3、只需极低浓度（1—10ng/ml）即可激活多克隆T细胞，产生很强的免疫应答，故称超抗原。

二、佐剂（adjuvant）

一类非特异性免疫增强剂

若先于抗原或与抗原一起注入机体，可增强机体对该抗原的特异性免疫应答或改变免疫应答的类型

三、丝裂原

非特异的淋巴细胞多克隆激活剂：

刺激静止淋巴细胞的转化和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆

T细胞：

ConA、PHA、PWM

B细胞：

PWM、SPA

第四章免疫球蛋白

德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素免疫动物，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素（antitoxin），此即为在血清中发现的首例抗体（antibody）。

B淋巴细胞在抗原刺激下增殖分化为浆细胞，产生能与相应抗原发生特异性结合的免疫蛋白，这类免疫球蛋白被称为抗体（antibody,Ab）。

1968年和1972年的两次国际会议上，将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。

Ig是化学结构的概念，它包括正常的抗体球蛋白和一些未证实抗体活性的免疫球蛋白，如骨髓瘤病人血清中的M蛋白及尿中的本周氏（BenceJones,BJ）蛋白等。

免疫球蛋白可分为分泌型（secretedIg,SIg）和膜型（membraneIg,mIg）。

前者主要存在于血清及其他体液或外分泌液中，具有抗体的各种功能；后者是B细胞表面的抗原识别受体。

免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）：

具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。

抗体（antibody,Ab）是B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一种蛋白质，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性地结合，具有免疫功能。

第一节免疫球蛋白的结构

一、免疫球蛋白的基本结构

免疫球蛋白分子的基本结构有四条对称的多肽链组成，包括两条相同的分子量较大的重链（heavychain，H链）和两条相同的分子量较小的轻链（lightchain，L链）通过链间（H-L、H-H）二硫键连接而成的对称的四肽链结构。

X射线晶体结构分析发现，IgG分子由3个相同大小的节段组成，位于上端的两个臂由易弯曲的铰链区（hingeregion）连接到主干上形成一个"Y"形分子，称为Ig分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本单位。

每条H链和L链均有氨基端和羧基端。

（一）重链和轻链

人类Ig根据其重链恒定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类：

IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，其重链分别为：

γ、α、μ、δ、ε；轻链可分为两型：

κ、λ型

（二）可变区和恒定区

可变区根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C）。

比较不同抗体V区的氨基酸序列，发现VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序特别易变化，这些区域称为高变区。

三个高变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区

恒定区重链和轻链的C区分别称为CH和CL，不同类Ig的重链CH长度不一，同一种属动物中，同一类别Ig分子C区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。

结构域：

Ig分子的每条肽链（H、L链）折叠成的几个由链内二硫键连接的球形结构。

VH、CH1、CH2、CH3、CH4VL、CL

每个功能区约由110个氨基酸组成，其氨基酸的序列具有相似性或同源性。

其二级结构是反向平行的β片层

（三）铰链区：

赋予Ig柔性，以利于其Fab结合抗原

位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。

木瓜蛋白酶水解IgG得到两个相同的Fab段和一个Fc段。

胃蛋白酶水解IgG得到一个具有双价活性的F（ab’）2段和若干个小分子多肽碎片（pFc’）

二、免疫球蛋白的其他成分

J链和分泌片

J链J链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。

可连接Ig单体形成二聚体、五聚体或多聚体。

分泌片由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。

对分泌型IgA具有保护作用

三、Ig具有三种抗原性

同种型（isotype）：

是同一种属所有个体Ig分子共有的抗原特异性标志，为种属型标志，存在于Ig的C区

同种异型（allotyoe）：

存在于同种但不同个体中的免疫原性，是同一种属不同个体间Ig分子所具有的不同抗原特异性标志，为个体型标志，存在于IgC区

独特型（idiotype）：

同一种属、同一个体来源的抗体分子由于其CDR区的氨基酸序列的不同，可显示不同的免疫原性，称为独特型，是每个Ig分子所特有的抗原特异性标志，其表位又称为独特位（idiotope），存在于V区。

针对独特位产生相应抗体，即抗独特型抗体（anti-idiotypeantibody,AId）

Idiotype:

Theseareuniqueantigenicdeterminantassociatedwithantigenbindingsitesofantibodiesandaretheresultsofthedifferentaminoacidsequenceswhichdeterminetheirspecificities.Variationinthevariabledomain,particularlythehypervariableregions,producesidiotypes.Thesedeterminethebindingspecificityoftheantigen-bindingsite.

第三节抗体与抗原的相互作用

一、Ig可变区中的高变区是抗原结合部位

高变区（HVR）

比较不同抗体V区的氨基酸序列，发现VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，这些区域称为HVR，分别用HVR1、HVR2、HVR3表示

高变区之外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区（FR）

互补决定区（CDR）

高变区形成环状结构，即高变环，称为CDR，分别用CDR1、CDR2、CDR3表示

CDRs:

Attheaminoacidlevel,thevariable