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静脉溶栓治疗一一结合2016年新理念

2017-01-16守远

——急性缺血性脑卒中的首选:

rtPA静脉溶栓：

迄今为止，临床中治疗缺血性脑卒中的治疗法虽然很多，但经循证医学证实确切有效的疗法只有四种：

卒中单元、超早期溶栓、抗血小板治疗和早期开始的正规康复。

（rt-PA）阿替普酶溶栓是溶栓首选药物，能取得戏剧性的效果。

急性缺血性脑卒中患者中，出现神经系统症状后3小时之静脉rt-PA溶栓是非常有效的治疗法（A级证据），推荐剂量为0.9mg/kg体重，最大量90mg。

静脉溶栓治疗的重要性，时间就是大脑:

急性缺血性脑卒中（AIS以下简称卒中）是神经科临床的常见病及多发病，是当今世界危害人类生命健康、导致人类死亡的3大主要疾病之一，其具有发病率高、复发率高、死亡率高、致残率高的特点。

卒中在恢复脑灌注之前，每一分钟将会死亡190万个神经元、140亿个神经突触，所以说必须争分夺秒，树立时间就是大脑的观念。

溶栓治疗作为第一推荐：

目前世界公认的对于急性缺血性卒中，再灌注治疗是降低患者致残率和致死率的唯一有效手段。

而静脉溶栓治疗是目前最重要的恢复脑血流灌注措施，全世界的治疗指南在急性缺血性脑卒中患者治疗中，都将溶栓治疗作为第一推荐手段。

rtPA静脉溶栓

从1995年第一个国际试验开始，直到2012年完成的最新国际试验，所有数据都证实，使用rt-PA静脉溶栓可以令患者获益。

按照统计学数据NNT（有效治疗例数）来看，接受rtPA治疗的患者中，每3.1名就有1名患者可以避免死亡或致残。

rtPA治疗急性缺血性脑卒中疗效肯定而且患者获益明显。

如使用阿替普酶

三个“9”使用法：

0.9mg/kg：

按0.9mg/kg来计算，按同等剂量化药，如用50mg化至50ml生理盐水中，前5分钟按10%的量静推，余下药液用微泵1小时注入。

如病人体重50kg，则阿替普酶50mg+NS50ml，前5分钟静推5ml，以后在1小时微泵注入。

最大剂量90mg：

按照体重计算超过90mg的，仍然使用90mg。

剩余总量的90%：

在1小时微泵注入。

聚焦2016年卒中研究新进展要点

低剂量tPA治疗卒中优势在哪里？

ENCHANTED试验比较了3310名急性缺血性卒中患者在卒中发作4.5小时接受tPA阿替普酶标准剂量（0.9mg/kg）和低剂量（0.6mg/kg）治疗的疗效。

低剂量组出现症状性颅出血的患者比例为标准组的一半，7日死亡率也更低，但这种获益被增加的残疾率所抵消。

总体来说，低剂量tPA阿替普酶治疗会降低死亡率，但增加患者轻到中度的残疾。

如果优先考虑最大程度减小早期伤害，则使用低剂量tPA，尤其是有颅出血高风险的患者，但如果想保存患者功能的完整性，标准剂量似乎是更好的选择。

适应症：

1.发病6小时（最好3小时）。

2.脑CT已排除颅出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。

肢体功能3级以下。

因为首先保持生命安全才有恢复抢救的必要性，肢为3级以上，生命体征平稳，溶栓的必要性被风险抵消，还致医疗纠纷，得不偿失（笔者观点）

3.年龄在18岁以上，80岁以下。

4.血压在180/100mmHg以下。

5.病人本人及家属理解与合作

静脉溶栓的监护及护理：

1．尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护；

2．2小时每15-30分钟观察意识、瞳、血压等，以后每小时1次，直至24h。

如血压≥/100mmhg，应增加血压监测次数，并给予降压药物；

3．如出现重头痛、高血压、恶心或呕吐，可能溶栓出血，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查；

4．鼻饲管、导尿管应延迟安置；

5．按嘱及时复查血常规、血凝分析结果。

禁忌证：

1．既往有颅出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3有胃肠或泌尿系统出血；近2进行过大的外科手术；近1有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。

2．近3个月有脑梗死或心肌梗死史，但不包括旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。

3．重心、肝、肾功能不全或重糖尿病患者。

4．体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。

5．已口服抗凝药，且国际标准化比值>15；48h接受过肝素治疗（APTT超出正常围）。

6．血小板计数低于100×109/L，血糖<2.7mmol/L。

7．血压：

>/100mmHg。

8，妊娠。

9．不合作，避免风险和纠纷。

美国指南推荐溶栓

在美国2013年《急性缺血性脑卒中早期诊治指南》中可以发现，静脉溶栓是主旋律，其中有些变化值得关注。

一、时间窗延长。

指南把标准静脉溶栓治疗作为缺血性卒中急性期最基本的治疗法。

指南建议，给发病3小时的患者应用静脉rtPA治疗（0.9mg/Kg，最大剂量90mg）。

对于发病3至4.5小时的缺血性卒中患者，指南采纳了ECASS—III的研究结论，尽管仅有一项研究证据，指南还是给了最高级别的推荐。

指南指出，建议给予适合且能在卒中发病后3至4.5小时用药的患者以静脉rtPA治疗（0.9mg/Kg，最大剂量90mg），治疗的入选标准与3小时相似（3小时溶栓患者的入选标准：

诊断为缺血性卒中，有可测的神经功能缺损；确定发病时间在3小时以；年龄18岁以上）。

目前静脉rtPA（爱通立）是唯一一种具有急性缺血性卒中溶栓治疗适应症的药物，并获得了国际治疗指南的推荐，指南不推荐使用除静脉rtPA外的其他任静脉溶栓药物。

就是说美国不推荐尿激素

二、适应证放宽对于以往指南认为不需要溶栓的轻型和症状逐渐好转的卒中患者，指南也给予了明确治疗推荐。

对于以往认为是相对禁忌证的情况，如既往3个月有大手术和心肌梗死病史，指南采用了更为积极的态度。

指南指出，可以考虑给具有以下情况的患者使用rtPA，包括症状轻微、卒中症状快速缓解、近3个月接受大手术、近期发生过心肌梗死、既往有卒中同时合并糖尿病。

其中最有意义的是，对于轻型卒中患者（NIHSS评分在4分以下）也应进行溶栓治疗，这是一个很大的改变。

其原因是研究证实，这些轻型患者有很大几率会恶化为重的卒中，尽早溶栓是为了遏制疾病的发展。

三、引入DNT时间概念。

为了避免患者抵达医院后被无谓耽搁，而错失溶栓的时机，新指南首次引入急诊流程时间控制概念，把患者到医院至用药时间（door-to-needletime,DNT）作为指南的重要容。

DNT是指从患者送到医院到静脉给予rtPA的时间。

新指南指出，对于适合静脉rtPA溶栓治疗的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始，DNT应在60分钟以。

将这一时间控制在60分钟，目前已获得大量循证证据支持，格控制时间可使溶栓患者的死亡率降低22%

我国静脉溶栓治疗现状

在医疗质量管理中，卒中治疗的关键绩效指标一共有10个，包括急性期溶栓、急性期深静脉血栓的预防、早期是否应用抗血小板药物、出院时是否处抗血小板药物、出院时是否处他汀类药物、是否给予降压、有无健康教育、有无康复治疗等。

在进行中美对比后发现，我国临床实践中有两个指标是最差的，一个是已发生卒中的房颤患者的抗凝治疗，另一个就是急性期的溶栓治疗。

尽管全世界在急性缺血性脑卒中的治疗指南中，都将溶栓治疗作为第一推荐手段，而我国2010年最新的急性缺血性卒中诊治指南中也已将急性期溶栓治疗纳入其中，但急性期溶栓的实际执行情况确实差强人意。

根据“十一五”期间的调查显示，我国急性缺血性脑卒中两小时送入院患者溶栓率仅为9%，而在美国可以达到70%，我们与美国相差甚远。

从影像检查到溶栓治疗的时间平均为150分钟，显著长于美国或加拿大的70—80分钟。

此前的研究显示，同样的两组病人，一组是到院后60分钟给药，另外一组病人超过60分钟给药，这两组的死亡几率大概相差22%。

所以，减少院延误，可以为约五分之一患者的生存带来机会。

在我国整体医疗质量都在好转的今天，2012年通过对全国200多家医院的调查发现，急性缺血性脑卒中患者的溶栓治疗却仍旧没有好转。

这也成了我国卒中防治中的短板。

分析原因发现，其与经济发达与否并无直接关系，可能原因在于以下两个面：

一、除CT检查以外，在进行其他项目检查时延误了时间，如凝血项目的检查等。

二、医患沟通不顺畅，签署知情同意时耗费了时间。

由于使用rtPA存在出血风险，因此治疗前必须由家属签署知情同意，如果家属拒绝，那么治疗就无法进行。

这一面耽误了治疗时间，另一面也会让一部分患者因为家属的原因而失去了治疗机会。

但在美国确恰恰相反，不做溶栓治疗才需签署知情同意书，医生常规进行溶栓治疗根本不需要征求患者和家属的意见，这大大节约了急性缺血性卒中患者溶栓治疗的时间。

为此，为提高我国对急性缺血性脑卒中静脉溶栓救治的整体水平，2012年在拥军教授牵头的“十二五”科技计划下面设立了一个子项目，即急性缺血性脑卒中静脉溶栓救治（MOST）项目。

经过两年的实施，已有越来越多的医院加入到这个项目中。

很多医院已经可以在60分钟左右开展溶栓治疗，这是目前取得的最显著的成果。

如计算卒中发病时间

一般来说出现症状的时间就是发病时间；

若是发现患者时已经有症状，而患者无法回忆准确时间，那么从最后一次见患者仍然正常的时候开始计算。

但是夜间发病者难以准确确定发病时间，增加了风险性。

研究：

加强卒中后急性预防

2016年两份报告强调了短暂性脑缺血发作（TIA）和非致残性脑缺血性卒中后急性预防的效果。

首先，对以往阿司匹林和安慰剂在长期二级预防中疗效的试验里的个体患者数据进行了再分析，服用阿司匹林组2、4、12复发缺血性卒中致残或致死风险均减少约80%，作者们呼吁促进患者短暂卒中样神经系统症状后进行自我服用阿司匹林的公共教育，与急性胸痛所提建议一样。

其次，国际性TIAregistry.org队列研究纳入了21个的4789名患者，研究显示，有些患者尽管接受治疗但仍有较高早期卒中风险，特别是脑DWI显示有多处脑梗塞，大动脉粥样硬化的患者。

解决法就是采取更加积极的抗血小板治疗。

研究：

椎动脉支架术预防卒中探索

卒中高复发性风险的为有前循环TIA或缺血性卒中或椎动脉狭窄的患者。

VIST试验显示，最近有症状性椎动脉狭窄，特别是颅外狭窄的患者可行支架术，围手术期风险低且可能预防复发性卒中。

这些患者被随机分配接受单独的最佳药物治疗或最佳药物治疗加支架术，随访时间中值3.5年（1~7年）。

两组发生任卒中的主要终点无显著差异，就是说:

放支架预防和最佳药物预防无差异。

支架术可能是某些患者的合理选择，比如那些尽管接受了强化药物治疗但仍有复发事件的患者，但是多临床医生仍持保留看法。

期待进一步研究结果。