药品GMP认证现场检查工作程序.docx
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药品GMP认证现场检查工作程序
题目：
药品GMP认证检查工作程序
文件编号：
CFDI-GC-E-001
页数：
共页
版本号：
05
1.目的
保证药品认证检查工作的规范、公正和有效，按照国家法规及有关规定要求开展药品GMP认证检查工作。
2.制定依据
2.1《中华人民共和国药品管理法》
2.2《中华人民共和国药品管理法实施条例》
2.3《药品生产监督管理办法》
2.4《药品生产质量管理规范认证管理办法》
2.5其它有关规定。
3.适用范围
本规程适用于药品GMP认证检查相关工作。
4.职责
4.1行政受理机构负责申请资料形式审查。
4.2药品GMP认证检查机构（以下简称检查机构）负责申请资料技术审查、制定现场检查方案、实施现场检查、审核现场检查报告、审查结果公示等，并遵循本程序所述事项。
如遇本程序之外事项，按有关规定、程序处置。
4.3药品监督管理部门负责药品GMP认证结果的行政审批。
5.认证工作流程
5.1申请和受理
5.1.1申请药品GMP认证的企业应将《药品GMP认证申请书》及其申报资料、电子文档、资料真实性声明递交行政受理机构。
（申请人需持办理行政许可项目受理事项用委托书、身份证明原件与复印件）。
5.1.2行政受理机构按照《药品GMP认证申请资料要求》对资料进行形式审查。
5.1.3行政受理机构应在5个工作日内完成资料形式审查，将受理的药品GMP认证资料移交检查机构，并附《药品GMP认证申请资料移交单》（见附件1）。
5.1.4有下列情形之一的，不予受理，并应当场或者在5个工作日内一次性书面告知申请人需要补正的内容：
a未取得《药品生产许可证》的；
b未取得药品批准文号的（药品注册现场检查与药品GMP认证合并检查除外）；
c药品批准证明文件批准的生产地址与《药品生产许可证》地址不相符的；
d不符合《药品GMP认证申请书》填报说明要求的；
e《药品GMP认证申请书》规定的内容未填写的；
f申报资料项目不全的。
5.1.5经形式审查，《药品GMP认证申请书》及其申报资料符合规定的，予以受理，录入药品GMP认证管理系统，发受理通知书（见附件2），并将申报资料及时移交给检查机构。
5.2技术审查
5.2.1检查机构收到资料后，应在10个工作日内，依据《药品GMP认证申报资料技术审查要点》要求对资料进行技术审查并填写《药品GMP认证资料技术审查意见表》（见附件3）。
审查意见分为符合规定、补充资料、终止认证。
有下列情形的，检查机构须一次性书面通知（见附件4）企业补充资料：
a申请认证的范围未取得《药品生产许可证》的;
b申请认证范围所涉及品种未取得药品批准文号;
c申请认证范围所涉及药品批准证明文件的生产地址与《药品生产许可证》地址不符;
d青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤类、避孕药类、疫苗/菌苗类、基因工程类产品生产车间独立性或防止污染和交叉污染的措施不明确;
e非最终灭菌的无菌制剂与可最终灭菌的无菌制剂共用生产设备及设施，管理措施不明确；
f影响现场检查方案制定的其它情形。
5.2.2原则上企业应在2个月内提交补充资料。
补充资料时间不纳入认证检查工作时限。
逾期未补正的，检查机构可终止认证申请。
5.2.3终止认证的，应按照相关文件要求提出明确的终止认证意见，退行政受理部门，由行政受理部门通知企业。
5.2.4如遇涉及政策规定的其他问题，提出意见报省级药品监督管理部门。
5.3制定检查方案
5.3.1经资料审查符合规定的,检查机构在10个工作日内制定《药品GMP认证现场检查方案》（附件5）。
5.3.2检查方案应有针对性，内容包括：
企业总体概况（历史沿革、厂区情况）、生产车间简述、本次认证范围、认证类别（首次认证、复认证）、主要品种、生产的基本情况、委托生产和委托检验情况、上次认证以来关键变更情况、重点检查的内容、需要核实的问题、日程安排、检查组分工等。
5.3.3检查方案应重点强调内容：
a检查组需根据申请认证的剂型，选择产量大、工艺复杂、质量不稳定、新投产等高风险品种，从原料购进到成品出厂进行全过程检查。
每个剂型至少选择3个品种，不足3个品种的全部检查。
b重点核实激素类、抗肿瘤类等高活性、致敏性、细胞毒性药品是否与其它药品共用设施设备，无菌工艺（含F0小于8）与最终灭菌工艺产品是否共线生产，应核查其可行性评估报告、防止交叉污染的措施与验证数据。
c其它需现场重点核实问题。
5.4安排现场检查
5.4.1检查组一般由3名检查人员组成。
应根据检查任务需要，按照专业对口原则，抽派相应的检查人员。
检查组原则上还应包含一名具备检验经验的检查人员。
检查人员不得与被检查企业存在利益冲突。
5.4.2放射性药品、生物制品企业的检查，检查组至少有1名该领域的专家参与现场检查。
必要时，检查人员应事先做好相应保护措施，如疫苗接种。
5.4.3现场检查时间一般为3-5天，可根据实际情况适当调整。
5.4.4检查机构负责起草《药品GMP认证现场检查通知》（附件6），并于现场检查前通知被检查企业及其所在辖区的药品监督管理部门，同时安排检查相关事宜。
5.4.5必要时，企业所在辖区的药品监督管理部门应选派1名药品监督管理人员作为观察员参加检查。
5.4.6检查机构在现场检查实施前，应准备好《药品GMP认证现场检查方案》及相关资料等。
5.5实施现场检查
5.5.1现场检查实行组长负责制，组长对现场检查方案的执行情况、现场检查意见和现场检查报告的内容负主要责任，检查组其他成员对检查分工部分负直接责任。
5.5.2检查组在实施现场检查前应制作检查清单（见附件7），签订《药品检查员承诺书》（见附件8），签署《无利益冲突声明》（见附件9）。
5.5.3首次会议
a通报检查组人员组成并出具检查员证或相关证明；
b介绍现场检查安排及人员分工；
c明确检查范围和依据标准；
d与被检查企业签署《接受现场检查单位承诺书》（附件10）；
e被检查企业简要汇报企业GMP执行情况；
f确认检查期间动态生产情况；
g检查组针对汇报情况进行提问。
5.5.4检查组应基于科学、公平、公正的原则，按照检查方案实施检查。
为确保现场检查质量，检查组可以对检查方案做出实事求是的调整。
任何调整均须在检查报告中予以说明，延长或缩短检查时间、有重大内容调整的须电话报检查机构同意后方可执行。
5.5.5检查员应按照分工将现场检查所涉及的内容及时、详尽地记录，记录资料应随检查报告一同交回检查机构。
5.5.6检查组可通过现场观察、面谈、提问、查阅文件等方式进行现场检查，可采用复印、录音、摄影、摄像等方式进行现场取证。
复印的证据材料需注明“与原件一致，页数和份数”，由具有一定资质的企业代表签字并加盖骑缝章。
5.5.7检查组每天检查工作结束前应对当天检查情况和企业进行简单的口头交流，并告知企业第二天检查的主要内容及备查文件资料。
5.5.8现场检查结束后，检查组对现场检查情况进行分析汇总，对检查发现缺陷参照《药品生产现场检查风险评定指导原则》进行分级，并完成《药品GMP认证现场检查报告》（见附件11）。
现场检查报告应客观真实反映该公司的基本情况，能支持检查发现情况与最终结论。
所叙述内容应清晰、准确，不得含糊其辞。
5.5.9对可能导致严重药害事件发生的缺陷问题，检查组要立即报告检查机构。
检查机构视情况决定是否报告药品监督管理部门。
5.5.10现场检查期间如发现申请企业涉嫌违反《药品管理法》等相关规定，检查组应及时将证据通过观察员移交企业所在地药品监督管理部门，并报告检查机构，检查机构根据情况决定是否中止现场检查活动。
检查组应将情况在检查报告中详细记录。
5.5.11《药品GMP认证现场检查报告》须检查组、观察员签字，并附《药品GMP认证现场检查不合格项目》（见附件12）及相关资料。
5.5.12末次会议企业应安排关键人员及其他有关人员参加，检查组向被检查企业通报检查情况，明确检查不合格项目。
如企业对检查发现问题有异议，可作适当解释和说明，检查组应进一步核实。
企业如仍有异议，可提交《检查组与受检企业存在异议的问题记录》（见附件13）。
检查发现的不合格项目，须检查组、观察员及被检查企业负责人签字，双方各执一份。
末次会议上检查组应告知企业按照《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改资料要求》进行整改，并要求其在20个工作日内报送整改报告到检查机构。
5.5.13结束检查后，检查组应及时将检查报告及其电子文档、检查员记录本及相关资料报送至检查机构。
5.6企业整改
5.6.1现场检查结束后，原则上企业应在20个工作日内向药品检查机构报送缺陷整改报告，如无法在规定时限内完成整改，企业可报送相应的整改计划。
整改时间不计入认证工作时限。
5.6.2整改资料的相关要求详见《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改资料要求》。
5.7综合评定
5.7.1检查机构应在40个工作日内结合企业报送的整改资料对现场检查报告进行审查及综合评定。
5.7.2综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。
a只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；
b有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。
5.7.2.1如遇复杂或有争议的问题，可组织有关专家论证。
通过论证有下列情形的，可组织检查组对该企业GMP整改情况进行现场复核检查，如进行现场复核检查，评定时限顺延。
a缺陷整改内容较复杂，技术审查无法确定整改效果的；
b通过审查检查员作业、整改资料，反馈企业可能存在现场检查报告中未提及的主要或严重缺陷的。
5.7.2.2现场复核检查参照药品认证现场检查程序进行，重点对缺陷整改情况及重点检查问题进行检查。
5.7.2.3现场复核检查组原则上应为上次GMP认证检查的人员。
现场复核检查中发现企业仍存在缺陷，企业需进一步报送整改资料，药品检查机构按照综合评定程序，结合企业报送的整改资料对现场复核检查缺陷整改情况进行综合评定。
5.8审查过程中应及时填写《药品GMP认证现场检查审查单》（见附件14）。
5.9检查机构依据《药品GMP认证现场检查审查单》及综合评定意见形成《药品GMP认证审核件》（见附件15）。
5.10发现企业目前风险可控，日后生产中存在潜在风险的，应向企业发放《药品检查告诫信》（见附件16），并告知企业所在地监管部门，督促其日后对企业监管。
需发《药品检查告诫信》情形如下：
a此次认证剂型项下有多个品规，但未完成常规生产品规工艺验证工作的；
b共线生产存在较大风险的；
c人员变动频繁，质量管理体系薄弱；
d存在其它较大风险的。
5.11检查机构应将符合或不符合《药品生产质量管理规范》的评定结果予以公示。
公示内容包括受理号、企业名称、现场检查时间、检查范围、检查组成员、检查经办人员等内容。
公示期为10个工作日。
对公示内容有异议的，药品认证检查机构或报同级药品监督管理部门及时组织调查核实。
调查期间，认证工作暂停。
对公示内容无异议或对异议已有调查结果的，药品认证检查机构应将检查结果报同级药品监督管理部门，由药品监督管理部门进行审批。
5.12审批
5.12.1药品监督管理部门对检查结果进行审批，符合药品GMP要求的，向申请企业发放《药品GMP证书》；不符合药品GMP要求的，认证检查不予通过，药品监督管理部门以《药品GMP认证审批意见》（见附件17）方式通知申请企业。
行政审批工作时限为20个工作日。
5.12.2药品监督管理部门应将审批结果予以公告，并将公告上传国家食品药品监督管理局网站。
公告内容包括企业名称、组织机构代码、法定代表人、质量负责人、生产地址、认证范围、现场检查员、证书编号、有效期、检查机构法人等。
5.12.3发布《药品GMP认证公告》后，药品监督管理部门将《药品GMP认证审批签发件》（见附件18）交行政受理机构。
5.13发证
5.13.1行政受理机构依据药品监督管理部门审批结果打印《药品GMP证书》或《药品GMP认证审批件》。
5.13.2企业可持领取行政许可项目批准文件用委托书（领取人需带身份证明原件与复印件）到行政受理机构，领取《药品GMP证书》或《药品GMP认证审批件》。
5.14存档
按照档案管理规定，相关部门对受理、审查、审批等文件连同企业的有关申请资料一并归档保存。
附件1：
药品GMP认证申请资料移交单
受理机构□受理□签收了以下申请，现将申请材料移送你单位，
共计袋。
请按时限□审评□审批□提出处理意见。
序号
受理号
业务号
申请事项
项目名称
申请人
业务流向
备注
移送人：
签收人：
日期：
日期：
注：
本文书一式二联，第一联存档，第二联交接受部门。
附件2：
×××省食品药品监督管理局行政许可文书
受理通知书
__________________________：
你（单位）提出的下列申请：
申请事项：
项目名称：
根据《中华人民共和国行政许可法》第三十二条的规定，经审查，决定予以受理。
受理号：
本申请：
需要收费
不需要收费
需要检验
不需要检验
注：
本受理通知书仅作为此项申请被×××省食品药品监督管理局受理的证明文件，与此项申请的审批结果无必然联系。
办理进度可以使用受理号在我局网站查询。
备注：
×××省食品药品监督管理局
行政受理机构
年月日
经办人签字：
联系电话：
×××电子邮件：
×××
---------------------------------本通知书送达回执---------------------------------
送达内容：
本文书文件（需要收费的项目包括缴费通知书，需要检验的项目包括检验通知书）
送达方式：
当面送达
邮寄送达
签收人：
邮件编号：
送达时间：
邮寄日期：
送达地点：
×××省食品药品监督管理局行政受理机构
注：
本文书一式二联，第一联（附签收人身份证件复印件、申请人委托书）存档，第二联交申请人
附件3：
药品GMP认证资料技术审查意见表
申请单位
认证范围
受理编号
收审日期
审查结论
符合规定□；补充资料□；终止认证□
序号
评定项目
评定结果
备注
1
行政受理机构的审查意见
○符合要求
○不符合要求
2
联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）、邮政编码
○符合要求
○不符合要求
3
企业药品生产情况
○符合要求
○不符合要求
4
本次药品GMP认证申请的范围
○符合要求
○不符合要求
5
上次药品GMP认证以来的主要变更情况
○符合要求
○不符合要求
6
企业质量管理体系
○符合要求
○不符合要求
7
成品放行程序
○符合要求
○不符合要求
8
供应商管理及委托生产、委托检验的管理
○符合要求
○不符合要求
9
企业的质量风险管理措施
○符合要求
○不符合要求
10
年度产品质量回顾分析
○符合要求
○不符合要求
11
机构与人员
○符合要求
○不符合要求
12
厂房布局
○符合要求
○不符合要求
13
生产车间情况
○符合要求
○不符合要求
14
空调净化系统
○符合要求
○不符合要求
15
水系统
○符合要求
○不符合要求
16
其他公用设施
○符合要求
○不符合要求
17
设备
○符合要求
○不符合要求
18
文件
○符合要求
○不符合要求
19
生产产品情况
○符合要求
○不符合要求
20
工艺验证
○符合要求
○不符合要求
21
物料管理和仓储
○符合要求
○不符合要求
22
生产用菌毒种、细胞系的管理
○符合要求
○不符合要求
23
生产用人血浆的管理
○符合要求
○不符合要求
24
质量控制
○符合要求
○不符合要求
25
发运
○符合要求
○不符合要求
26
投诉和召回
○符合要求
○不符合要求
27
自检
○符合要求
○不符合要求
资料审查意见
经办人年月日
审核
意见
负责人：
年月日
注：
表格空间不够，请附页。
附件4：
药认（补）字〔〕号
药品GMP认证补充资料通知
××××××:
根据《药品GMP认证管理办法》规定，经对你单位申报的××××剂《药品GMP认证申请书》（受理编号:
GMP××××××）及其资料进行审查，需补充以下资料：
以上补充资料（一式两份）及本通知书复印件，于年月日前报送我中心。
逾期未报，终止受理。
特此通知。
年月日
主题词：
GMP认证 补充资料
药品GMP认证检查机构年月日印发
附件5：
药品GMP认证现场检查方案（模版）
根据《药品认证管理办法》规定,经对的《药品GMP认证申请书》（）及申报资料进行审查,符合规定要求,予以实施现场检查。
检查方案如下:
一、企业概况
1、描述企业历史沿革、厂区情况、本次认证范围的生产厂区、注册批准情况以及前次GMP认证情况等；
2、本次认证范围、认证类别（首次认证、复认证）以及是否为2010版GMP首次认证等；
3、分别描述本次认证涉及车间的方位、布局、产品生产工艺流程、设备、批产量和年设计生产能力等；
4、描述企业委托生产和委托检验情况；
5、上次认证以来企业关键人员、设施设备、生产工艺、主要物料供应商等关键变更情况；
6、其他需要说明的情况；
7、认证范围和认证地址
二、检查时间
三、检查依据
依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、相关附录及《中华人民共和国药典》等开展现场检查工作。
四、检查内容及日程安排
五、需重点核实的内容（检查方案应提示）
1、检查组需结合企业生产的品种，选择产量大、工艺复杂、质量不稳定等风险高的品种，从原料购进至成品出厂进行全过程检查，并在检查报告中予以专述，企业认证剂型生产的品种在3个以上的，至少要选3个品种进行全过程检查和专述，企业认证剂型生产的品种在3个以下的，全部全过程检查和专述。
2、重点核实激素类或抗肿瘤类化学药品与其它药品共用同一设备和空气净化系统，其防止交叉污染的措施及验证数据。
……
六、检查组成员
组长：
组员：
组长可根据情况对检查内容进行分配，并最后汇总检查情况，草拟检查报告。
附件6：
药认查字〔〕号
药品GMP认证现场检查通知
××××××：
根据《药品管理法》和《药品生产质量管理规范认证管理办法》的规定，决定对你单位的××××进行现场检查。
定于年月日—年月日派检查员XXX、XXX、XXX赴现场进行现场检查。
特此通知。
年月日
主题词：
药品GMP 认证检查 通知
抄送：
×××药品监督管理部门
药品检查机构 年月日印发
附件7.
×××公司现场检查清单
检查范围：
小容量注射剂、冻干粉针剂
序号
检查
项目
检查内容
文件清单
关注点
风险等级
1
外围
厂区周围环境、总体布局
总布局图
整体布局合理性
L
2
仓储和物料
2.1仓储设施、布局
2.2原辅料库、成品库、内包材库、标签库、常温库、阴凉库
1.温湿度监控措施、监控记录
2.标签说明书领用记录；
1.仓储区域划分
2.阴凉库监控记录
L/M
2.3制剂所用原辅料（包括活性炭）、包材管理情况
2.4物料接收与发放情况
1.取样管理规程
2.取样记录
3.货位卡、物料原包装
1.取样人员、方式方法，取样条件，特别是无菌物料
2.原辅料、直接接触药品的内包材是否按照规程取样、留样
3.状态标识
4.货位卡的可溯性
5、物料发放记录
M
2.5供应商审计、评估
1.原辅料供应商审计档案
2.内包材供应商审计档案
3.针对活性炭供应商审计档案
1.供应商资质；
2.供应商审计及现场审计报告
3.质量保证协议
4.原辅材料检验报告
5.审计SOP及现场审计记录
M
3
制水
3.1制水系统整体布局，产能与生产规模匹配情况
3.2PW、WFI取样点分布
3.3在线监测情况
3.4.制水系统清洁、消毒
1.日常监测记录及趋势分析
2.消毒、灭菌记录
3.PW、WFI、纯蒸汽制备记录
取样点分布图
5.制水系统清洁消毒规定；
1.回水温度、流速、电导率，TOC检测，异常情况处理；
2.PW总送电导率；3.有无盲管、死角，空管的处理；4.如何清洗消毒，是否影响其他生产线使用。
M/H
4
厂房、
设施
4.1厂房布局、功能间设置，生产线布局情况
4.2A/B级动态监测情况
4.3工艺流程及布局情况
1.厂房工艺布局；
2.厂房竣工图
3.现场环境监测记录
4.质量控制区、仓储区、辅助区的布局图
1.厂房、设施的验证
2.A/B灌装区域在线监测及动态监测内容及监测结果，是否包含无菌装配
3.生产区人物流走向；进入无菌区工艺布局；压差梯度
4.局部A级的气流组织形式5.灭菌区域防止差错和混淆的措施
6.无菌检验室
H
5
设备
5.1.关键设备的设计安装情况；
5.2.洗灌封联动设备运行情况；
5.3.配液罐（定容、清洗）；
5.4.药液输送系统5.5.灭菌设备（方式、监控、探头、记录）
5.6.称量设备
5.7仪器、仪表校准情况
5.8过滤系统
5.9冻干机
1.配液设备及输送设备内表面材质；2.配液、洗灌封设备使用规定；
3.计量设备规定
4.称量记录；
5.设备归档情况
6.配制、灌封、灭菌、冻干机设备验证方案、验证报告
1.关键设备的设计安装是否影响操作，验证
2.配液设备、洗灌封联动设备、灭菌、冻干设备使用记录
3.计量设备的检验情况；4.关键设备档案
5.活性炭有否与其他物料分开称量
H
6
生产
6.1生产工艺
6.2人员操作、无菌更衣
6.3A/B区内无菌操作情况，胶塞、器具的转运
6.4生产现场清洁消毒
6.5地漏设置
6.6洗衣、洗鞋
6.7清洁间位置、清洁工具
6.8物料在洁净间传递
6.9水浴灭菌6.10真空脉动灭菌
6.11培养基模拟灌装
1.批记录
2.注册批准文件、工艺规程、SOP
3.中间品管理规程4.滤器完整性测试记录
5.取样及记录6.配液至灌装及灭菌的时间；
7.除菌滤芯起泡点规定
8.灭菌温度、时间
9．冻干曲线
1.生产工艺是否与批准相一致；以及数据完整性
2.是否按规程进行清洁消毒
3.过滤器完整性测试
4.人员无菌更衣程序（录像）
5.B级区无菌操作情况
6.有无委托生产；
7.滤芯起泡点记录
8.灭菌曲线、记录
9.冻干曲线及记录
H
1.灯检员是否检查视力
2.是否有传染病
M
7
空调
7.1空气净化系统运行状况及保养
7.2日常监测
7
升级会员 