组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中终审稿.docx
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组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中终审稿
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组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中
组胺H1受体拮抗剂进展
组胺是最早发现的自体活性物质，广泛地存在于人体各组织内，其中以肥大细胞的颗粒、嗜碱性粒细胞为最，在人的心血管系统、皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着3种亚型的组胺受体，即组胺H1、H2和H3受体，分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中，组胺与受体结合后可产生强大的生物效应，其中组胺H1受体与Ⅰ型变态反应（过敏反应）的关系较为密切。
组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用，以达到防止一系列生理反应的发生。
1组胺H1受体拮抗剂的进展
近年来，鉴于变态反应性疾病日趋增加，人们对进一步开发新的抗变态反应药物寄予厚望。
自1933年发现了2-[N-哌啶甲基]-1，4-苯骈二氧六环具有抗组胺活性后，据此进一步研究了氨基醚类化合物的抗组胺活性。
1943年报道苯海拉明具有较好的抗组胺活性，多年来曾是临床最常用的抗组胺药物之一，但因有嗜睡和镇静等副作用，使它的应用受到限制。
1937年在氨基醚类抗组胺药的基础上将氨基醚类的氧换为氮原子，即成为乙二胺类抗组胺药，其抗组胺活性较好。
1942年发现了本类药物的第一种抗组胺药安替根，1944年以安替根为模型改造得到新安替根及曲吡那敏。
乙二胺类药物的发现为开发研制新的抗组胺药开辟了新的途径。
曲吡那敏具有一般抗组胺药没有的治疗哮喘的特点，并且抗组胺活性比苯海拉明强而持久，而新安替根的中枢抑制作用微弱是其特点，并且可以预防呕吐、恶心。
如在乙二胺的两个氮原子同在一个环上，则构成哌嗪类H1受体拮抗剂。
现今临床应用的如氯苯丁嗪和美克洛嗪，其特点是长效，其中氯苯丁嗪镇吐作用显著持久，有安定作用，可用于妊娠呕吐或晕动病。
本类药物更具代表性的药物为西替利嗪（仙特敏），其特点是有效和完全地阻滞外周H1受体，不会出现嗜睡及困倦，不增加体重，可明显地降低哮喘病者对组胺所引起的气管过敏反应。
乙二胺分子中两个芳环的邻位经硫原子联结，即构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。
双氧异丙嗪具有良好的抗组胺作用及抗炎作用，不良反应少。
美喹他嗪的特点是可以抑制多种介质，如组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、缓激肽等，因而具有多方面的药理作用。
1948年～1952年间，先后合成了许多丙胺类的抗过敏药。
现今临床应用的抗感明、抗敏胺、二甲茚啶、左卡巴司丁等。
抗感明抗组胺作用不及异丙嗪，其特点是可以用于感冒。
二甲茚啶抗组胺作用比氯苯那敏（扑尔敏）强，止痒效果好，但作用短暂，二甲茚啶可用于治疗支气管哮喘。
抗敏胺是丙胺处于环上，其特点是选择性抗组胺药，无中枢镇静作用。
左卡巴司丁也是丙胺处于环上，均为选择性H1受体拮抗剂，作用强而持久，不良反应少见。
其中氯马斯汀可用于支气管哮喘。
自20世纪80年代起，陆续上市了第2代抗组胺药，其中特非那丁和阿司咪唑亦为丙胺处于环上的药物。
特非那丁是第1个临床应用的非镇静型的抗组胺药，特异地作用于外周H1受体，不通过血脑屏障，长效。
阿司咪唑是在药理学剂量下，能提供完全的外周H1受体结合率，本品对中枢神经系统抑制及酒精无强化作用，也没有抗胆碱作用。
表1第2代H1受体拮抗剂的进展概况[1]
Tab1.ThegeneralsituationoftheHistaminreceptor1antagonist
类型
药品名称
商品名称
上市公司
上市年代（首次上市国家）
其他类
阿司咪唑阿司咪唑Astemizole
息斯敏、安敏、Hismanal
比利时Janssen公司
1985年5月（英国）
哌啶类
特非那定Terfenadine
司立泰、敏迪Seldane、Teldane
美国MerrellDow公司
1981年9月（英国、法国）
哌嗪类
西替利嗪Cetirizine
仙特敏、赛特赞、Zyrtec
比利时UCB公司
1987年6月（比利时）
其他类
左卡巴斯汀Levocabastine
立复汀、Livostin
美国Janseen公司
1991年8月（丹麦）
三环类
氯雷他定Loratadine
克敏能、开瑞坦、Clarityne
美国Schering-Plough公司
1988年8月（美国）
氨烷醚类
氯马斯汀Clemastine
克立马丁、Meclastin
-
-
吡洛胺类
阿伐斯汀Acrivastine
新敏乐、新敏灵、Semprex
英国Glaxo-Wellcome公司
1988年8月（英国）
吩噻嗪类
氮卓斯汀
AzelastineAzeptin
日本Eisaiphama（卫材）制药株式会社
1986年4月（德国、日本）
其他类
依巴斯汀
EbastineKestine
法国Rhone-PoulencRorer公司
1996年6月（美国）
三环类
非索那丁Fexofenadine
Telfast
德国HoechstMarionRoussel公司
1996年6月（美国）
其他类
依美斯汀酯EmedastincDifumarate
Daren
日本KaneboPharm（钟纺）药业株式会社
1993年3月（日本）
咪唑斯汀Mizolastine
皿治林
法国Sethlabo公司、日本MitsubishiChemical（三菱）药业株式会社
1996年6月（美国）
其他类
奥帕他定Olopatadine
Patanol
日本KyowaHakko（协和发酵）株式会社、美国Alcon公司
1997年7月（美国）
其他类
诺司咪唑Norastemizole
去甲阿斯咪唑
美国Sepracor公司
1998年5月（美国）
其他类
贝托斯汀Betotastine
BesilateTalion
日本TanabeSeiyaKu（田边）制药株式会社、UbeIndustries公司
2000年11月（日本）
三环类
地氯雷他定Deslolratadine
Aerius
美国Schering-Plough公司
2000年11月（美国）
2第2代H1受体拮抗剂的作用特点
（1）作用强度大：
第2代H1受体拮抗剂的对H1受体的亲和力强。
如咪唑斯汀对H1受体有特异的亲和力，活性高于氯雷他定和特非那定。
[2]动物试验表明：
其抑制组胺诱导的支气管收缩作用较氯雷他定强7倍[3]；抑制组织胺诱导的血管通透性增加的作用比阿斯咪唑强3倍[4]。
（2）作用持续时间长：
第1代H1受体拮抗剂的作用持续时间多为4～6h，如苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶分别为4～6h、3～6h、4～6h、6～8h和6～8h。
而第2代H1受体拮抗剂的血浆半衰期延长，如氯雷他定、特非那丁、西替利嗪和非索那丁分别为24h、12～24h、～11h和14h，使口服次数减少为1日1～2次[5～6]。
咪唑斯汀的分布和消除半衰期分别为2h或13～17h[2]。
（3）对中枢的镇静作用小：
分子量大，有一条长侧链，脂溶性很差，不易透过血脑屏障，因而导致的中枢镇静所产生的嗜睡、精神运动行为降低或乙醇的附加等副作用小。
在对第2代H1受体拮抗剂如氯雷他定、特非那丁、西替利嗪的研究中，证实并不精神运动行为[7～9]，氯雷他定对实际道路驾驶行为和办公室环境的多种重要技能（如书记员、会计和数学技能、视觉、听力与注意力等）没有影响[7]。
由此，美国联帮航空局已批准氯雷他定可用于大多数飞行员和空运控制人员。
（4）无抗胆碱作用：
除了西替利嗪有轻微的口干副作用外，大多数第2代H1受体拮抗剂均无抗胆碱作用而继发的口干、前列腺肥大的症状[10]。
（5）对哮喘有疗效：
对组胺引起的支气管收缩有保护作用，减轻变应原所致的早、晚期气道反应，可用于哮喘的治疗，如罗拉他定对组胺引起的支气管收缩有保护作用，减轻吸入变应原引起的早晚期气道反应[11～12]。
另外，三环类H1受体拮抗剂还具有选择性防止组胺释放的能力。
罗拉他定还能抑制血小板激活因子激发人嗜酸白细胞的趋化活性[13]。
耐受性好：
第2代H1受体拮抗剂大多耐受性较好，国外报道，临床试验证实，依巴斯汀1日5～10mg，连续2～12周，绝大多数患者均能耐受[14]。
表2第2代H1受体拮抗剂的药代动力学参数[5～6，15～16]
ofpharmacokineticsofthehistaminreceptor1antagonist
药品名称
血浆达峰时间
血浆半衰期
作用时间
起效维持
血浆蛋白结合率（％）
排除途径
阿司咪唑Astemizole
～1
18～20
24
54％～73％胆汁经粪便，5％～6％尿液
特非那定Terfenadine
2～
分布半衰期3～4，消除半衰期20～25
1～2
12～24
97
60％粪便，40％尿液
西替利嗪Cetirizine
～1
～11
24
93
10％粪便，70％尿液
左卡巴斯汀Levocabastine
2～
35～40
1
12
55
65％～70％尿液，10％～20％粪便
氯雷他定Loratadine
1～
分布半衰期～；消除半衰期8～11
18～24
97～99
40％尿液42％粪便
氯马斯汀Clemastine
1～6
12～14
12
90
-
阿伐斯汀Acrivastine
～2
～
8～12
99
80％以原形药物和15％以代谢物由尿液
氮卓斯汀Azelastine
4～5
22～36
2～4
12
77～88
24％尿液，75％粪便
非索那丁Fexofenadine
14～15
2
16
60～70
10％尿液80％粪便
依美斯汀酯EmedastincDifumarate
～5
7～9
1～2
8～12
90
62％尿液20％胆汁
咪唑斯汀Mizolastine
7～13
～1
8～16
70％尿液，10％胆汁
地氯雷他定Desloratadine
3
24～27
24
83～87
40％尿液42％粪便
3第2代H1受体体拮抗剂的临床疗效评价
荨麻疹
国内报道，解放军总医院皮肤科应用氯雷他定治疗荨麻疹30例，同时设特非那丁治疗11例荨麻疹为对照组，结果治疗组30例症状缓解皆大于50％，起效天数为
，而对照组只有5例症状缓解大于50％，起效天数为[17]。
氯马斯汀具有高效、低毒、长效等优点，口感好，适于儿童服用。
国内报道，190例荨麻疹、过敏性鼻炎患者应用本品，1次1～2mg，1日2次。
对荨麻疹的总有效率达％，对过敏性鼻炎的总有效率达％[18]。
另一报道，61例荨麻疹患者应用阿伐斯汀，1次8mg，1日3次，连续2～5d；另41例应用赛庚啶，1次2～4mg，1日3次，疗程同上。
结果两组患者的总有效率分别为％和％[19]。
中国医学科学院北京协和医院对300例急、慢性荨麻疹患者口服阿伐斯汀，1次8mg，1日3次，急性者连续3d，慢性者连续14d。
结果总有效率为％[20]。
过敏性鼻炎
国内报道，华东医院对20例过敏性鼻炎患者（男性12例，女性8例）应用美喹他嗪口服，1次5mg，1日2次，连续7d，进行门诊随访，然后再继续口服7d。
结果显效8例，有效11例，无效1例，总有效率为95％[21]。
32例患有长期过敏性鼻炎的患者也使用依美斯汀酯进行评价，口服2mg，1日2次，中等好转的至少达到％，轻微改善的至少达到％。
仅有3例出现瞌睡、乏力、腹泻、皮疹及瘙痒等不良反应。
另一项临床研究证实，依巴斯汀对减轻过敏性鼻炎者的喷嚏、流鼻涕或眼痒等症状的疗效优于氯雷他定，565例患者分成3组，分别口服依巴斯汀1日10或20mg、氯雷他定1日10mg或安慰剂，连续4周。
结果有效率分别为％、％或12％[22]。
过敏性眼炎
奥帕他定为第1个治疗过敏性眼炎的药物，能抑制乳头细胞脱粒。
278例受试者，使用％液体滴入眼结膜，1日2次，在消除因过敏而致的眼红肿、瘙痒等症状显著优于安慰剂[23]。
过敏性皮肤病
济南军区总医院选择725例门诊过敏性皮肤病（包括湿疹、荨麻疹、玫瑰糠疹、药疹、夏季皮炎、接触性皮炎）患者，随机分成4组，其中195例涂敷复方氯马斯汀霜剂；177例涂敷％氯马斯汀霜剂；178例涂敷％氟美松霜剂；175例涂敷皮炎平霜剂；均1日3次，连续7d，如不足7d而痊愈者可停药。
结果4组的痊愈率和总有效率分别为％和％、％和％、％和％、％和％；复方氯马斯汀霜剂的治愈率显著高于后3组（p>[24]。
花粉过敏
国外报道，一项双盲研究中，对接触豚草花粉并产生过敏的受试者分别给予非索那丁1次60或120mg，或给予安慰剂。
结果鼻炎有效缓解的，60mg组的33例中有27例（82％），120mg组的33例中为28例（85％），安慰剂组的33例中为21例（64％）。
在用非索那丁治疗的两组病人中临床症状缓解所需的平均时间为60min，而安慰剂组则为100min。
在一项为期14d的试验中，588例患季节变应性鼻炎的病人分别接受非索那丁1次40mg、60mg或120mg，1日2次或安慰剂，使用非索那丁治疗的各组症状评分较低，首剂后1～3h就出现症状缓解。
另一项为期14d的研究，570例因对豚草过敏而患季节变应性鼻炎的病人接受非索那丁60mg、120mg或240mg，1日2次与安慰剂组相比较，其症状缓解则更为明显[25]。
支气管哮喘
国外报道，39例患有支气管哮喘的成人口服依美斯汀酯，临床效果症状中等好转的达％，轻微改善的至少达％，有2例出现心动过速和排痰困难副作用。
另罗拉他定对12例哮喘患者由组胺引起的支气管收缩有保护作用，显著减轻吸入变应原引起的早、晚期气道反应[11]。
4第2代H1受体体拮抗剂的心脏毒性
在过量（甚至正常推荐剂量）、低血钾、肝脏代偿功能不全或同时并用肝酶P450抑制剂药物（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、醋酸竹桃霉素、克拉霉素、环丙沙星、西米替丁等）的条件下，第2代H1受体拮抗剂的特非那丁和阿司咪唑可能抑制心脏钾离子慢通道，有引起尖端扭转型室速或Q-T间期延长的危险。
国外在动物模型中比较了第2代H1受体抗剂所致心律不齐的作用，第2代H1受体拮抗剂经静脉给药后进行ECG的心血管参数（血压、心率）的测量。
寻求可产生严重和明显的Q-T间期延长的最低剂量，从中证实特非那丁、阿司咪唑和依巴斯汀可发生明显的剂量依赖Q-T间期延长[26]。
国内于1989年报道首例应用特非那丁的妇女同时并用酮康唑而出现严重的心脏反应，即尖端扭转型室速（TorsadedePointes）[27]，迄今国内又有5例（女性）导致心血管毒性的报道，其中含完全右束支传导阻滞1例；阵发性室性心动过速2例；尖端扭转型室速2例[28～30]。
5H1受体拮抗剂的合理应用
（1）注意对特殊人群的应用：
对过敏症状以清晨为重者可选用长效的拮抗剂于睡前服用，既可解除症状，又避免产生其他不良反应。
（2）注意给药时间：
如阿司咪唑与食物同服可降低本品的生物利用度，为保证吸收，宜于餐前1～2h服用。
（3）注意避免产生心脏毒性：
不宜超量服用，避免同时并用已知干扰肝脏药酶代谢的药物。
在使用过量（甚至正常推荐剂量）、低血钾、肝脏代偿功能不全或同时并用肝酶P450抑制剂药物（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、醋酸竹桃霉素、克拉霉素、环丙沙星、西米替丁等）的条件下，某些第2代H1受体拮抗剂（阿司咪唑、特非那丁、依巴斯汀）可能抑制心脏钾离子慢通道，有引起尖端扭转型室速或Q-T间期延长的危险[31～32]。
故应严格掌握剂量，注意药物的相互作用，同时对血钾浓度过低者适当补充钾、镁。
患先天性Q-T综合征者不宜应用[33]。
（4）H1受体拮抗剂对人类的致畸作用的研究数据尚不充分，但动物试验已证实可引起腭裂、腹股沟疝或泌尿系统畸形，故妊娠妇女应慎重权衡利弊；同时H1受体拮抗剂也由乳汁分泌，对哺乳妇女也不宜应用。
（5）本类药物的使用应及时，以较快地抑制组胺和一系列反应。
但H1受体拮抗剂可抑制皮肤对组胺的反应，对拟进行皮试变应原者，应在停止使用48～72h后进行，其中以阿司咪唑尤甚，可长达6周，故需停药6周之久[34]。
本类药物对H1受体拮抗剂过敏者禁用；低血钾者禁用；患先天性Q-T综合征者不宜应用[35]；对肝脏功能缺陷者和心律失常者慎用；对6岁以下儿童慎用。
诚然，从药物市场的角度来看，虽然抗变态反应药物很多，进展也很快，鉴于目前的变态反应性疾病有增加的趋势，而抗变态反应药物的开发尚不充分，特别是对H1受体具有高度选择的强力抗组胺作用、无中枢抑制作用、可抗炎症或对哮喘有效、至少不加重哮喘的药物还有待进一步开发利用。
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