中药新药治疗恶性肿瘤临床研究指导原则征求意见稿.docx
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中药新药治疗恶性肿瘤临床研究指导原则征求意见稿
中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
2014年7月
目录
一、概述3
二、临床定位5
三、临床研究要点6
四、肿瘤治疗用药设计要点8
五、肿瘤治疗辅助用药设计要点11
六、改善肿瘤症状用药设计要点13
七、著者14
一、概述
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病、多发病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数恶性肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物。
随着近年来肿瘤基础研究的不断进步和对恶性肿瘤疾病认识的不断深入，新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统治疗药物的安全性和有效性特点。
治疗恶性肿瘤药物的有效性评价也从以肿瘤客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）转变为以延长肿瘤患者的总生存期（OverallSurvival,OS）、改善生活质量（QualityofLife,QOL）、减轻身体机能衰退或肿瘤相关症状等，即以恶性肿瘤患者直接的临床获益为有效性评价依据。
中医药治疗肿瘤有二千多年的历史，在古代医籍中，最早提出“癌”的是宋代的《卫济宝书》，关于中医疾病名称，有噎膈（食管癌）、乳岩（乳腺癌）、反胃（胃癌）等记载。
古代医家治疗肿瘤的经典方药/方剂也传承应用至今，如小金丹、西黄丸、大黄蛰虫丸、六神丸、片仔癀、桂枝茯苓丸、海藻玉壶丸、当归龙荟丸、梅花点舌丹等，这些传统药方多具有清热解毒、软坚散结的作用，在改善临床症状、抑制肿瘤生长方面显示出了一定疗效。
中医治疗肿瘤本着“治病必求其本”的原则辨证施治，始终贯穿着“扶正祛邪”、“标本兼顾”、“病证结合”、“内外合治”等中医治疗大法，现阶段治疗恶性肿瘤中医治疗基本原则包括扶正培本、活血化瘀、清热解毒、软坚散结等。
肿瘤中药新药的研发，应根据近年来中药新药治疗恶性肿瘤的临床优势与特点，以及现代医学治疗肿瘤的最新进展，明确在肿瘤治疗中的临床定位、具体适应症，并应有公认的临床价值。
需要特别说明的是，本指导原则不排斥研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。
申请人应根据所研究药物的特点和临床定位，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，设计与实施临床试验，客观评价肿瘤中药新药的有效性与安全性。
本指导原则颁布之后将替代《中药新药临床研究指导原则》（试行，2002年）第九章肿瘤部分。
本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点。
除了药品监管法规和技术要求中所规定的内容以外，其他不要求必须强制执行。
如果申请人能够有充分的科学证据说明临床研究具备科学性、合理性，也同样获得认可。
此外，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，临床试验的要求也会随之更新,因此，本指导原则也会伴同医学科学的进步，在更加科学、合理和方法公认的基础上，及时更新修订。
二、临床定位
现阶段中药新药治疗恶性肿瘤的临床定位通常可分为三类：
第一类：
肿瘤治疗用药
以生存期延长和/或生活质量的改善作为主要疗效指标，同时瘤灶缩小或持续稳定等为前提条件。
需要注意关于生活质量需要严格定义，有效性需经医生评估/患者评估，如仅以生活质量改善作为主要疗效观察指标，临床试验至少需要安慰剂对照。
此类定位的药物研究一般涵盖如下内容：
1．单独使用中药治疗。
（可参考已颁布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》）
2．中药联合化疗、放疗、靶向药物等常规治疗增加其临床疗效。
（可参考已颁布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》）
3．化疗、放疗、靶向药物等常规治疗后的中药维持治疗。
第二类：
肿瘤治疗辅助用药
在不影响原有常规治疗方法（如手术、放疗、化疗等）疗效的前提下，预防和/或减轻肿瘤治疗所致的不良反应的药物。
1．以单一不良反应为治疗目的，例如：
放疗后的口干，化疗后的呕吐等。
2．以复合症状群为治疗目的，应选择放化疗等常规治疗相关的主要不良反应。
3．作为预防用药，应预先明确放化疗等常规治疗相关的不良反应发生率或程度，或选择可预期发生不良反应的适应人群。
现阶段不建议以调节免疫功能为主要研究目的。
第三类：
改善肿瘤症状用药
以改善肿瘤相关的主要症状为疗效指标，包括癌性疼痛、癌性发热、癌因性疲乏等。
改善肿瘤症状的有效性评价应采用公认的量表及评价标准。
并注意体现中医辨证论治的原则，根据药物组成特点，考察中医证候疗效。
三、临床研究要点
（一）在符合临床研究一般原则及要求的基础上，需考虑肿瘤疾病的特殊性及用药特点，采用公认的中、西医诊断标准，病理诊断明确，病种、类型和治疗方法尽量统一。
（二）在伦理允许情况下，应强调随机、盲法的应用，尤其是确证性研究阶段。
中药新药在改善肿瘤患者症状、提高生活质量、延长生存期、提高疾病控制率（DiseaseConbtrolRate,DCR）等方面的作用具有临床治疗优势与特色，因而在强调以患者报告结局评估量表（Patient-reportedOutcomes,PRO）、无进展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）、客观缓解率（ORR）等作为疗效评价指标进行临床试验时，应采用随机盲法，以便更能说明中药新药的疗效特点。
（三）安全性：
除了一般体检，血、尿、便常规，心、肝、肾功能检查外，还需要注意药物可能出现的其他不良反应，如临床定位为辅助治疗药，还需观察常规治疗方法的不良反应,并加以鉴别。
（四）中药复方制剂的研究
鉴于恶性肿瘤的疾病特点，中药复方制剂的研究建议在遵循中医基础理论和临床实践基础上,采用辨病治疗为主，临床前需要提供针对某一类型肿瘤有效的研究证据。
中药复方制剂中医证候的验证需注意“方证对应”，中医认为肿瘤的发生多与毒、虚、瘀等相关，中医临床治疗肿瘤主要以扶正培本、活血化瘀、清热解毒、软坚散结、燥湿利水等为原则，而每一种治疗原则有对应的一组证候，如清热解毒药对应的证候是：
发热、肿块增大、局部灼热、疼痛、口渴、便秘、舌红苔黄、脉数等复合症状，因而中药复方制剂需在辨病的基础上明确证候分型以及复合症状范围。
应注意采用患者报告结局评估量表（PRO），在临床症状信息采集和评价方面避免医生单方面主观判断的弊端。
建议有来自医生和患者的双重评估。
（五）中药有效成份制剂或有效部位制剂的研究
应依据临床前药理毒理、作用机制等研究结果作为临床试验具体肿瘤类型和临床定位的确定依据，结合现代医学治疗手段的研究进展选择肿瘤的具体适应症、疾病分期、适应人群等。
在早期临床试验进行中医证候探索、剂量探索等研究，将为Ⅲ期确证性研究提供依据。
（六）鉴于目前中医药肿瘤治疗领域的现阶段研究进展，原2002年指导原则肿瘤部分仅供参考，不再作为标准。
四、肿瘤治疗用药设计要点
肿瘤治疗用药是指以生存期延长和/或生活质量的改善作为主要疗效指标，同时瘤灶缩小或持续稳定为前提条件。
中药肿瘤治疗用药应预先明确是用于治疗某一相同类型肿瘤或者不同肿瘤类型的相同证型的患者，需要通过科学合理设计和良好质量控制的临床研究而进行探索和确证。
（一）受试者的选择与退出
纳入标准：
从伦理学角度考虑，如果单独应用试验药物，以观察有效性为目的的首次临床试验，可考虑纳入没有标准治疗、标准治疗失败或不能耐受的患者、或者经标准治疗后需要维持或巩固治疗的肿瘤患者。
所选择患者预计生存期3个月以上，卡氏评分（Karnofsky）≥60分或ECOG体力状况评分标准≤2分。
在排除标准中应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应，并进行详细的规定，如用药前1个月内曾进行抗肿瘤治疗者，或不符合药物洗脱期规定者。
应制定退出标准，如受试者出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药者。
（二）有效性指标及评价要求
临床终点指标：
总生存期（OverallSurvival,OS）和/或生活质量（QualityofLife,QOL）；
公认的替代指标：
无进展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS），至疾病进展时间（TimetoProgression,TTP）、无复发生存期（RelapseFreeSurvival，RFS）和无病生存期（DiseaseFreeSurvival,DFS）。
次要疗效指标：
客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）、疾病控制率（DiseaseConbtrolRate,DCR）等。
鼓励具有中医特色的疗效指标，如证候分级量化指标等。
关于生活质量需要严格定义，有效性需经医生评估/患者评估。
如仅以生活质量改善作为主要疗效观察指标，临床试验设计至少需要安慰剂对照，选用国际公认的生活质量量表。
尤其在确证性研究阶段，鉴于现阶段国际生活质量量表较多，需结合适应症和中药新药具体作用特点，预先进行充分评估，选择恰当的公认的国际生活质量量表，并需注意对研究者的培训，以保证生活质量量表评价的一致性。
肿瘤相关的检查：
应以治疗前后对应的CT或MRI作为影像学检查手段，可酌情监测肿瘤标志物，定期评估，评价指标或方法需建立或遵循严格、客观的质量控制体系。
PFS的检测时点要求：
PFS是指从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间，按公认的要求（参考已颁布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》）。
质量控制要求为：
在试验方案中首先仔细对肿瘤进展标准进行定义。
在试验方案和统计分析计划（SAP）中应详细描述评价、测量和分析PFS的方法学。
针对数据缺失等现象，试验方案应对每位患者定义何为一个充分的评价随访（即在此次随访中完成了所有约定的肿瘤评价）。
由于可以从多个时间、多种来源获得病情进展数据（包含计划外随访的身体检查和各种类型的影像学扫描），因此每次评价随访进行的数据收集有必要在随访前后限定的较短时间内进行。
（三）安全性指标及评价要求
安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注Ⅰ/Ⅱ期临床试验和非临床试验观察到的毒性、蓄积毒性以及少见毒性反应。
如为合并治疗，应注意药物之间的相互作用。
不良反应采用国际公认通用的抗癌药物毒性分级标准。
（四）给药方案
根据临床定位和临床试验目的对肿瘤类型、给药剂量、给药间隔、疗程、合理的剂量调整以及联合放、化疗方案等进行预先的规定。
第一类：
中药新药作为单独治疗用药：
一般持续应用到疾病进展或出现不可耐受的毒性，但应制定合理的访视时点，对于晚期肿瘤且已有预期生存时间的，可以预先固定疗程。
第二类：
联合现代常规治疗（放疗、化疗、靶向治疗等），提高治疗疗效的药物疗程原则上需要和常规治疗疗程一致，但可依据不良反应出现的持续时间或程度进行适当调整。
第三类：
化疗、放疗、靶向等现代常规治疗后的中药维持治疗，疗程需要依据不同病种及不同的治疗阶段而合理设定，一般用药持续到进展或不能耐受。
疗程和访视时间点需依据病种、分期等制定；生存期评估合理设定，至少每3个月一次。
五、肿瘤治疗辅助用药设计要点
近年来，现代医学治疗肿瘤的方法有了很大的进展，除了传统的手术、放化疗以外，还有冷冻、热疗、生物、免疫疗法、分子靶向、以及相应的综合治疗、姑息治疗方法等，得到越来越广泛的重视和应用。
这些常规治疗方法在治疗肿瘤的同时，也产生一定的毒性，如出现恶心呕吐、食欲减退、乏力、脱发、皮疹、便秘以及心肝肾脏器损害，骨髓、免疫功能抑制等。
中药肿瘤治疗辅助用药的研发，应该和肿瘤学科的发展和进步相适应，并应充分考虑中医临床实际治疗的优势与特点，在不影响放疗、化疗等现代医学治疗方法疗效前提下，减轻常规治疗方法所致的不良反应，如鼻咽部放疗后的口干，化疗时消化道反应、外周神经毒性，皮肤毒性反应、心肝肾功能损伤等，并应考虑病种、放疗、化疗等治疗方案对有效性、安全性评价的影响。
作为肿瘤辅助治疗用药，应具有降低手术、放疗、化疗等常规治疗方法和手段导致的不良反应的作用，即中药新药能预防或者改善手术、放疗、化疗等现代常规治疗方法和手段导致的单一症状或复合症状群，但这些症状（群）不能与肿瘤本身发展变化产生的症状（群）相混淆，如肿瘤本身发展变化产生的贫血、腹痛、腹胀、便秘等。
对于以治疗单一不良反应为试验目的：
建议选择有代表性的药物或治疗手段所致的单一不良反应为研究目的。
例如：
放疗后的口干、化疗后的呕吐（如顺氯氨铂所致）。
在某些情况下，如治疗放疗后口干单一症状的药物，可以不仅仅限于鼻咽癌，还可以包括各种接受相同部位放疗的肿瘤患者。
对于以改善复合症状群为试验目的：
出现2个或2个以上同时存在且相互关联的症状可以构成复合症状群，如消化道症状群：
如恶心-呕吐-食欲减退症状群，靶向治疗症状群等。
症状群应以中医辨证施治和整体理论为指导，突出中医治疗特色。
在观察由于现代常规治疗方法和手段导致的症状群疗效时，尽量选择引起复合症状群严重程度相似的病种、治疗方案和剂量，以避免造成偏倚，建议选择有代表性的常规治疗方法和手段。
对于以预防不良反应为试验目的：
应预先明确原常规治疗方法所致不良反应发生率和严重程度及特点，作为选择预期发生不良反应的适应人群、干预时间、周期等的依据。
临床试验主要目的：
预防或减轻常规治疗方法不良反应（包括单一症状、复合症候群、以及脏器功能损伤等）。
次要目的：
观察中药新药对常规治疗方法疗效的影响。
（一）有效性指标及评价要求
如治疗单一不良反应的中药新药：
应参照国内外公认的不良反应量表及评价标准观察和评价。
不良反应的评价也可以采用消失率/复常率评价。
如以治疗复合症状群的中药新药：
以复合症状群作为主要疗效指标和疗效评价标准需被公认，如按中医理论指导进行辨证治疗，则中医证候诊断和评价标准需被公认（建议采用消失率评价），应依据所选择治疗方案、药物特点、中医证候演变规律设定足够疗程。
如以预防不良反应为试验目的：
应预先明确常规治疗所致不良反应的发生率和程度，尽量选择可预期发生不良反应的适应人群。
不良反应发生率需要得到公认，提供预计减轻不良发生率的依据，可能效果，干预的时间、疗程。
（二）给药方案
根据试验目的，一般应与放化疗等治疗周期同步，确定合理的疗程，必要时设计随访。
六、改善肿瘤症状用药设计要点
肿瘤患者因其自身疾病的特点，往往伴随一些常见的临床症状，如癌性疼痛，发热，疲乏等。
与抗肿瘤药及肿瘤辅助用药不同，改善肿瘤症状用药是以改善肿瘤本身所致的症状为主要疗效指标。
现阶段公认的肿瘤症状是指因肿瘤自身疾病所伴随的临床症状，包括癌性疼痛、癌性发热、癌因性疲乏等。
在符合伦理学的前提下，建议采用安慰剂对照，如为阳性药对照，阳性对照药物原则上应选用经国家批准上市有充分临床研究证据，且当前临床普遍使用的同类药物中疗效较好的药物。
对于改善肿瘤症状用药，疗效评价应采用国际公认的量表。
中医证候诊断和评价标准需被公认，中医证候疗效建议采用消失率评价。
七、著者
课题组长林洪生中国中医科学院广安门医院
课题组专家潘敏求湖南省中医药研究院附属医院
李杰中国中医科学院广安门医院（主要执笔）
林丽珠广州中医药大学第一附属医院（参与撰写）
周荣耀上海中医药大学附属曙光医院（参与撰写）
秦叔逵解放军八一医院全军肿瘤中心
徐兵河中国医学科学院肿瘤医院
徐建明中国人民解放军307医院
药审中心课题负责人李攻戍
参加调研及专题会的专家
储大同中国医学科学院肿瘤医院
张力中山大学附属肿瘤医院
胡夕春复旦大学附属肿瘤医院
吴一龙广东省人民医院
周清华天津医科大学总医院
江泽飞中国人民解放军307医院
沈琳北京大学肿瘤医院
马军哈尔滨血液病研究所
石远凯中国医学科学院肿瘤医院
李萍萍北京大学肿瘤医院
谢广茹天津医科大学附属肿瘤医院中西医结合科
刘鲁明复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科
杨宇飞中国中医科学院西苑医院肿瘤科
凌昌全第二军医大学长海医院中医科
王笑民北京中医医院
徐振晔上海中医药大学附属龙华医院
解英山西省肿瘤医院中医科
张越吉林省肿瘤医院中西医结合科
花宝金中国中医科学院广安门医院
李平安徽省立医院中医肿瘤科
蒋益兰湖南省中医药研究院附属肿瘤科
殷东风辽宁中医药大学附属医院肿瘤科
李晔雄中国医学科学院肿瘤医院
夏结来第四军医大学卫生统计教研室
附件：
1、ECOG体力状况评分标准
2、Karnofsky体力状况评分标准
附件1.ECOG体力状况评分标准
计分
活动水平
0
1
2
3
4
5
完全正常，能毫无限制地进行所有正常活动
不能进行剧烈的体力活动，但可以走动，并能从事轻体力活动或办公室工作
可以走动，生活可自理，但不能进行任何工作，白天卧床时间不超过50％
生活勉强可以自理，白天超过50％的时间需要卧床或坐在椅子上休息
完全丧失活动能力，生活严重不能自理，必须卧床或使用轮椅
死亡
附件2.Karnofsky体力状况评分标准
计分
活动水平
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
能正常活动，无不适或疾病症状
能进行正常活动、有轻微病症
勉强可进行正常活动，有一些症状或体征
生活可自理，但不能维持正常活动或积极工作
生活上偶尔需要他人帮助，但大多数时间可自理
生活上经常需要他人帮助，或频繁的医疗护理
生活不能自理，需要特别帮助和照顾
生活完全不能自理，应该住院，但无死亡危险
必须住院，病情严重，需进行积极的支持治疗
病危，临近死亡
死亡
升级会员 