调血脂药与抗动脉粥样硬化药PPT课件.ppt

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,第一节调血脂药,第二节抗氧化剂,第三节多烯脂肪酸,第四节黏多糖和多糖类,重点难点,他汀类、贝特类、普罗布考的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。

胆汁酸结合树脂、依折麦布和多烯脂肪酸的调血脂作用。

血脂与动脉粥样硬化的关系，PCSK9抑制剂、黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。

调血脂药,第一节,血脂,胆固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）,血脂与脂蛋白,药理学（第9版）,脂蛋白,乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,原发性高脂蛋白血症的分型,药理学（第9版）,调血脂药分类,主要降低TC和LDL的药物主要降低TG及VLDL的药物降低Lp（a）的药物,药理学（第9版）,主要降低TC和LDL的药物,药理学（第9版）,一、他汀类HMG-CoA（羟甲基戊二酸甲酰辅酶A）还原酶抑制药,洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀,体内过程,吸收：

羟酸型吸收好，内酯型为前药，吸收后在肝脏内水解成活性羟酸型。

分布：

很少进入外周组织。

代谢：

肝。

排泄：

经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。

药理学（第9版）,他汀类药物的药代动力学特点,药理学（第9版）,药理作用,1.调血脂作用降低LDL-CTCTG，略升高HDL-C,药理学（第9版）,他汀类调血脂作用特点,药理学（第9版）,抑制胆固醇合成机制,他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且对HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，从而使胆固醇合成受阻。

药理学（第9版）,调血脂作用机制,

（1）竞争性抑制HMG-CoA还原酶，减少Ch合成。

（2）代偿性增加LDL受体数量及活性。

（3）减少肝脏VLDL的合成及释放。

药理作用,2.非调血脂作用又称他汀类的多效性作用,药理学（第9版）,

（1）改善血管内皮功能。

（2）减轻炎性反应。

（3）抗VSMCs的增殖和迁移。

（4）抑制血小板聚集，抗血栓形成。

（5）稳定粥样斑块。

临床应用,药理学（第9版）,

（1）高脂蛋白血症：

a型、b和型；型糖尿病和肾病综合征所致高Ch血症。

（2）预防心脑血管急性事件：

冠心病一级及二级预防。

（3）抑制血管成形术后再狭窄。

（4）肾病综合征。

不良反应,药理学（第9版）,

（1）一般不良反应：

GI、皮肤潮红、头痛，转氨酶升高，肌痛（1%）。

（2）严重不良反应：

横纹肌溶解。

（3）慎与贝特类合用。

药理学（第9版）,二、胆固醇吸收抑制药,考来烯胺考来替泊,药理作用：

TC降低20%25%，LDL-C降低25%45%，对TG和VLDL的影响较小，对HDL几无影响。

（一）胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）,药理学（第9版）,作用于小肠细胞刷状缘，抑制饮食及胆汁中胆固醇的吸收，不影响胆汁酸和其他物质的吸收。

与他汀类合用具有良好的调血脂作用，克服了他汀类剂量增加而效果不显著增强的缺陷。

（二）胆固醇吸收抑制药,不良反应轻微。

依折麦布,药理学（第9版）,阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。

（三）ACAT（酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶）抑制药,不良反应轻微。

药理学（第9版）,三、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制药,PCSK9是由肝脏合成的分泌性丝氨酸蛋白酶，释放入血后与LDL受体结合，促进其进入肝细胞后至溶酶体降解，从而减少肝细胞表面的LDL受体数量，使血浆LDL-C水平升高。

PCSK9单克隆抗体evolocumab，alirocumab,PCSK9抑制药通过抑制PCSK9，阻止LDL受体降解，促进LDL-C清除。

主要降低TG和VLDL的药物,药理学（第9版）,一、贝特类,吉非罗齐苯扎贝特非诺贝特,药理作用,药理学（第9版）,1.调血脂作用降TG20%60%，VLDL-C63%，TC6%25%，LDL-C26%，升高HDL-C10%30%。

2.非调血脂作用抗炎、抗凝血、抗血栓。

作用机制,药理学（第9版）,1.激活过氧化物酶增殖激活受体PPAR，调节apoC、LPL、apoAI等基因的表达。

2.抑制某些凝血因子活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）产生。

临床应用b、型和混合型高脂蛋白血症,药理学（第9版）,不良反应,

（1）消化道反应。

（2）乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿。

（3）肌病：

不常见，但一旦发生则可能导致横纹肌溶解症。

与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。

药理学（第9版）,二、烟酸,1.降TG、VLDL达20%60%，降LDL-C慢而弱（10%25%），升HDL15%30%，降Lp（a）。

2.抑制TXA2生成，增加PGI2生成，抗血小板聚集，扩血管。

药理作用,临床应用广谱调血脂药,降低Lp（a）的药物,药理学（第9版）,血浆Lp（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，降低血浆Lp（a）水平已成为防治动脉粥样硬化的研究热点。

降低Lp（a）的药物烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿昔莫司、新霉素、多沙唑嗪。

抗氧化剂,第二节,药理学（第9版）,普罗布考,1.抗氧化：

抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。

机制：

自身被氧化为普罗布考自由基，减少LPO生成。

2.调血脂：

TC降10%20%，LDL-C降5%15%，HDL-C及apoAI也降低，不影响TG和VLDL。

3.较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退，黄色瘤缩小或消除。

药理作用,药理学（第9版）,用于各型高胆固醇血症，对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。

长期服用，可使肌腱黄色瘤消退，阻滞动脉粥样硬化病变发展或促进病变消退，冠心病发病率降低。

可预防PTCA后的再狭窄。

临床应用,不良反应,药理学（第9版）,

（1）一般不良反应胃肠道反应常见，偶有嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。

（2）严重不良反应QT间期延长。

注意事项：

用药期间注意心电图的变化。

室性心律失常、Q-T延长、血钾过低者禁用。

不宜与延长Q-T的药物同用。

近期有心肌损伤者、孕妇及小儿禁用。

多烯脂肪酸,第三节,主要降低TG和VLDL的药物,药理学（第9版）,n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA）,1.调血脂：

降低TG、VLDL，升高HDL-C、apoAI/apoA。

2.抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。

3.抑制VSMCs增殖和迁移。

4.提高RBC的可塑性，改善微循环。

5.抑制As早期炎性反应的多种细胞因子表达。

药理作用,黏多糖和多糖类,第四节,药理学（第9版）,肝素低分子量肝素天然类肝素,调血脂保护动脉内皮抑制VSMCs增殖和迁移防止再狭窄,黏多糖和多糖类动脉内皮保护药,药理作用,他汀类药物竞争性抑制胆固醇合成途径中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成。

阴离子交换树脂阻断胆酸肝肠循环，减少胆固醇吸收。

贝特类作用于过氧化物酶增殖激活受体，促进脂蛋白脂肪酶活性。

普罗布考抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。