在线清洗及在线灭菌技术及设备.docx
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在线清洗及在线灭菌技术及设备
在线清洗及在线灭菌技术及设备
制药设备的清洗与灭菌是确保药品生产质量的关键所在，尤其是“换批”与“更换品种”时显得更为重要。
GMP提倡的设备在线清洗（CIP）及在线灭菌（SIP）功能，将成为清洗技术及灭菌技术的发展方向。
在线清洗（Clean-in-place，简称CIP）与在线灭菌（sterilization-in-place，简称SIP）是指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁与灭菌工作。
以设备的清洗为例，GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。
至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易于清洗的设备开展CIP功能联想与设计。
而在线清洗与手工清洗的方法和程序是不同的。
在线清洗不需拆卸与重新装配设备及管路，就可以对设备及管路进行有效的清洗，将上批生产或实验在设备及管路中的残留物减少到不会影响下批产物质量和安全性的程度。
目前，在线清洗技术已经在食品、饮料、制药和生物技术工艺中得到越来越广泛的应用，可以确保去除工艺残留物，减少污染菌，确保不同生产过程段与段之间的隔离。
GMP规定设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。
可见，在线清洗与在线灭菌是保证药品安全生产、不发生错药及混药的一个重要环节。
3.8.1在线清洗技术与设备
在线清洗（CIP）技术是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、有自动控制和监控要求的一整套技术系统，能在不拆卸、不挪动设备、管线的情况下，根据流体力学的分析，利用受控的清洗液的循环流动，洗净污垢。
在线清洗技术和设备旨在提高产品质量和延长产品寿命的同时，极大地减少人工干预和清洗生产设备及管路的时间。
目前国内制药装备的在线清洗技术还处于发展不全面的水平，有些制药装备只具有一个或几个用于清洗的喷淋头的结构，有些零部件还需要拆洗，这样的CIP技术与设备与GMP要求还相差甚远。
因此，强化及普及在线清洗意识，加强在线清洗技术的研究，开发质优价廉的在线清洗设备，对在线清洗工艺及在线清洗成本进行优化，提高在线清洗技术的自动化程度，是目前国内制药工业及制药装备行业的一个重点。
CIP系统由清洗剂的配制、贮存容器和加热设备、输送泵和管道、液体分配板及相应的温度、流量、液位控制装置所组成。
其规模根据清洗对象的情况而确定。
在一家工厂内最好用同一理念设计所有的系统。
这样可以统一运行方式，减少运行操作差错，提供一致的控制参数，使用统一格式的系统运行记录文件。
如图3-93所示为适用于制药生物行业的典型CIP系统，主要设有浓酸、浓碱贮槽、清洗罐、注射水罐。
酸、碱分别经泵P1和P2计量送入盛有去离子水清洗罐，由CIP输送泵P3在CIP控制阀V9关闭的情况下，循环混合，配制的溶液由卫生级套管换热器加热至预期温度，在CIP控制阀开启的情况下，送至流量分配板连通至需要清洗的对象。
根据回水质量决定是否回至CIP贮罐或进行排放。
清洗后期出水由电导传感器CS监控，如出水达到预先设定的电导值，则表示酸/碱已全部除去。
各种设备特定的清洗流程（如清洗步骤的周期、程序、流量、温度等）均可编制程序，以适应工厂操作弹性的需要。
图3-93CIP系统流程图
CIP清洗过程是通过物理作用和化学作用两方面共同完成的。
物理作用包括高速湍流、流体喷射和机械搅拌；而化学作用则是通过水、表面活性剂、碱、酸和卫生消毒剂进行的，占有主要地位。
根据清洗方法的不同，在线清洗技术主要包括超声波清洗、干冰清洗、高压水清洗及化学清洗等。
（1）超声波清洗技术与设备
超声波清洗技术在制药工业中应用较广。
其主要原理是利用超声波传播速度随着介质的变化而产生速度差，从而在界面上形成剪切应力，导致分子与分子之间、分子与管壁间结合力的减弱，阻止污垢晶体附着在管壁或器壁上。
超声波在流体介质中的空化作用所产生的强大压力可以加速Ca2+、Mg2+的析出，并能够将已析出的碳酸盐污垢及颗粒杂质击碎成细小的颗粒而悬浮于介质中。
超声波在流体中空化所造就的高温高压特殊物理环境会加速化学反应，以改变垢物的结垢条件。
因此，超声在线清洗防垢技术迅速崛起，清洗效果广受好评。
超声波清洗在专用超声波清洗机中进行。
超声波清洗机主要由超声波发生器、换能器和清洗槽等组成，如图3-94所示。
图3-94超声波清洗设备示意图
超声波发生器与换能器由电缆联结。
换能器通常均匀地固定在清洗槽的底部，有时也可装在清洗槽的侧面。
清洗槽中装有清洗液，被清洗物（如西林瓶等）放置在清洗轨道中，清洗液完全浸没清洗物。
在外力作用下，清洗物缓缓地在专用清洗轨道中移动，自动完成清洗过程。
洁净压缩空气可以将附着在清洗物上的清洗液吹落，确保清洗更彻底。
由超声波的清洗原理可知，只要工件浸到声场存在的地方，都具有清洗作用。
相比其他清洗方式，超声波清洗显示出巨大的优越性。
尤其在专业化、集团化的生产企业中，已逐步用超声波清洗取代了传统的浸洗刷洗、压力清洗、蒸汽清洗等工艺方法。
超声波清洗的高效率和高清洁度，主要得益于超声空化效应。
所以很容易将带有复杂外形、内腔和细孔的器物清洗干净，其速度比传统方法可提高几倍到几十倍，清洁度也能达到高标准。
这在许多对产品表面质量和生产效率要求较高的场合，更突出地显示了用其他清洗方法难以达到或不可取代的优势。
超声波清洗主要是超声空化作用，超声空化作用的强弱与声学参数和清洗液的物理化学性质有关。
为获得良好的清洗效果，必须选择合适的清洗液和适当的超声波声学参数。
1超声波频率
超声波频率低，适用于工件（粗、脏）初洗；频率高则超声波方向性强，可集中能量作用于工件上很小部位进行有效清洗，适合于精细的制件清洗。
一般频率f≥20KHz。
2功率密度（声强度）
对于一般液体，超声波的功率密度（声强度）增大时，空化强度增大，速度越快，清洗效果越好。
但对于精密的、表面粗糙度甚小的工件，采用长时间的高功率密度清洗会对工件表面产生“空化”腐蚀。
一般来讲功率密度（即为声强）ρ≥发射功率/发射面积，ρ选在1w~2w/cm2。
3清洗介质
超声波清洗都是以一定的液体作为媒质的条件下进行的。
选择媒液是以能充分发挥超声波的作用达到去污目的为原则的。
由于水是产生空穴效果最好的液体，通常用清水作媒液，用量不很大，也不需要采用喷射或搅拌的方法来使水剧烈流动。
但由于清水对油性污垢的分散解离能力较差，因此实际上常采用表面活性剂或酸碱水溶液作超声波清洗的媒液。
由于各种亲水性或亲油性有机溶剂产生空穴效果的能力比水差，所以如果用这些有机溶剂作媒液，实际上要靠它们对污垢的溶解分散能力作补充才能有效地去除污垢。
而且有机溶剂往往存在易然、易爆和有毒的问题，因此通常总是用水作媒液。
4清洗温度
清洗温度与超声波清洗配用的清洗液的温度升高有利于空化，但清洗液温度升高，蒸汽压也相应增高，而使超声空化效应减弱。
所以，温度的选择要考虑对空化强度的影响，同时也要考虑清洗液的化学清洗作用。
一般纯化水作洗剂宜采用40℃~60℃的工作温度。
进入21世纪，人们对于清洗产品质量的要求越来越高。
尤其是新版GMP在制药行业的实施，进一步促进了我国药品在质量上与欧盟和美国药品的接轨，先进的超声波清洗技术能够实现药品清洗工艺过程的可控性。
而传统的手工清洗和毛刷清洗因其自身的种种弊端都无法做这一点。
随着我国工业自主创新研发的步伐，制造业的高速发展，必然会促进超声波清洗设备、清洗剂等企业的快速进步。
在制药业、食品业等超声波清洗领域巨大的市场需求，将造就中国超声波清洗机行业崭新的未来。
（2）干冰清洗技术与设备
干冰清洗技术是将干冰颗粒作为喷射介质，用于清理各种顽固的油脂及混合附着物，是一种新型的清洗技术。
20世纪80年代，随着干冰生产设备的日趋小型化、低成本化，干冰清洗技术不断地被工业用户认可，越来越广泛地应用于各个领域。
干冰喷射清洗机经过改进，喷射压力由原来的1.14MPa下降到现在的0.15MPa，由原来的双管喷射改为单管喷射，新的喷嘴技术使设备迅速小型化，设备的易用性和经济性以及清洗效果明显提高，带给用户实际的利益。
干冰在线清洗技术在清除粘附在传送带、炉膛、烤盘、滚轴和运送设备上的积碳等污垢，具有无可比拟的优越性。
在医药领域，干冰清洗技术有安全环保的优点（如干式、无毒、低温杀菌等），NovoNordisk（诺和诺德）制药的整个生产过程都采用干冰清洗技术。
干冰清洗设备主要分为两个组成部分。
第一是干冰生产设备，第二是干冰喷射清洗机。
图3-95所示为干冰生产设备，图3-96所示为干冰喷射清洗机。
图3-95P750型干冰生产设备
图3-96干冰喷射清洗机
干冰生产设备通常是以液态二氧化碳为原料，在低温液体泵的驱动下通过节流喷嘴，喷射入收集腔体，一部分液态二氧化碳瞬间气化，另一部分变成雪花状固体微粒，经过成型模具的挤压形成各种不同的块状或颗粒状干冰成品。
在干冰清洗中，使用的通常是直径3mm、长度5~10mm的圆柱状干冰颗粒。
干冰喷射清洗机以0.15MPa、2m3/min以上流量的洁净压缩空气作为动力气源，通过机械供料系统，将干冰颗粒均匀地输送到空气喷射管道中，通过在管道中与空气混合加速，最终以2～3马赫的速度，冲击工作面以达到清洗的目的，如图3-97所示。
当其以高速喷射到物体表面时，冲击动能瞬间使干冰颗粒气化，并且吸收大量的热，在清洗表面产生剧烈的热交换，迫使附着物骤冷收缩、脆化，而且通常附着物和基底材料具有不同的膨胀系数，表层与内部的温度差将破坏两种材料间的结合，瞬间的快速收缩能够撕开非结构性连接，同时干冰在千分之几秒的气化过程中体积骤增800倍，这样就在冲击点造成“微型爆炸”，有效击落附着物，气化后干冰变为二氧化碳气体，没有残留，不产生废物。
由此可见，干冰清洗具有独特的热学效应和力学效应，特别是当被清洗物体处于在线状态具有较高的温度，或附着物具有明显的冷脆性时效果更佳。
图3-97干冰清洗的工作原理
因干冰有消毒功效，故清洗后的物体表面即成为“清洁表面”。
因此，作为一种消毒性清洗，还可以作为产品包装前的最后一道清洗，其在食品及医药产品生产领域的应用有巨大的潜在市场，应给以重视及开发。
由于干冰清洗后只留下清洗下来的污垢，干冰颗粒已经气化成二氧化碳气体，没有其他的化学残留，对环境不造成污染，而传统的洗涤剂清洗对水体和环境会造成二次污染。
在国外，干冰清洗技术得到一系列的安全认可，符合美国农业部（USDA）、食品与药物管理局（FDA）、环境保护局（EPA）的安全要求。
可以用于食品、卫生行业，而且不会对从业人员造成化学侵害，它是化学清洗剂的理想替代品。
（3）高压水射流清洗技术与设备
水射流是指由喷嘴流出形成的不同形状的高速水流束，射流的流速主要取决于喷嘴断面的压力降。
低压水射流的工作压力不大于10MPa，其设备主机多为离心泵或低压往复泵；高压水射流的工作压力在10~100MPa之间，其设备主机多为高压往复泵；超高压水射流的工作压力不小于100MPa，其设备主机多为超高压往复泵和增压器。
高压水射流设备泛指各种压力的水射流设备。
它应是一个含有喷嘴的流体能量释放系统，其喷嘴功能是将流体的压力能转换为速度能，形成自由射流束。
射流中可以介入固体颗粒或附加化学药剂，也可加温。
设备的构成：
在低压喷射清洗中，化学清洗起主要作用，喷射清洗起辅助作用；而在高压喷射清洗中，化学清洗起辅助作用，喷射清洗起主要作用。
CIP高压水射流清洗技术在食品及制药工业过程仍是不可替代的，因此，改进现有的水射流清洗工艺和设备具有现实的经济意义。
改进的主攻方向包括：
①水射流清洗喷嘴的改进。
水射流清洗主要依靠它的高速度冲击，喷嘴把泵的（静）压力转化为速度，是水射流清洗工艺中最为关键的元件。
目前，国内外喷嘴质量的差距主要表现在喷嘴的制造材质及加工工艺。
为了改善喷嘴性能，降低能耗，可将流体力学理论与加工工艺性相结合，提高喷嘴性能；②开发节水、节能型水射流技术。
由于水射流的水耗和能耗都太大，因此开发节水、节能型水射流技术是发展的必然趋势。
清洗喷嘴安装在被清洗的容器内，在清洗阶段，清洗液按工艺要求从喷嘴的喷孔喷出，对容器进行冲洗。
喷嘴的形式主要有如图3-98所示几种形式：
厚壁标准清洗球、旋转清洗球、涡旋式清洗球和激烈喷射式清洗球。
图3-98清洗喷头的结构形式
涡旋式清洗球（如图3-98c所示）代表目前清洗技术的最高水平，其不需要喷射器就可以直接进行喷射清洗。
它是取代老产品的最佳选择，可以实现180°及360°的低压全罐喷射清洗。
应用于食品、饮料、生物制品及制药过程的CIP系统中，涡旋式清洗球的设计符合美国cGMP及ASME-BPE相关要求。
激烈喷射式清洗器（图3-98d）则用于清洗顽固的污渍，因为有涡轮系统的驱动，其可以提供更高的流速及压力，达到强力清洗的目的，有效杜绝过程中的混药现象。
而厚壁标准清洗球（图3-98a）则具有低能耗、低维护、低流速的特点，其清洗时花费的时间较长。
此外，笼式结构的激烈喷射清洗器，是为保护喷射器不受损伤而设计的，如图3-99所示。
图3-99笼式激烈喷射清洗器
而Niro公司的CIP喷嘴具有可伸缩的设计特点。
当喷嘴不用时，喷嘴回缩到容器壁内，使喷嘴与器壁平齐，减少对操作过程的干扰。
在回缩位置上，喷嘴可承受80PSIG压力而不发生泄漏。
在线清洗时，清洗液由泵入喷嘴，气开控制器将喷嘴从回缩状态推至CIP清洗位置，就位后，由液压驱动喷嘴旋转并对整个设备表面进行喷淋。
操作液压可在20～80PSIG之间。
当CIP操作结束后，气关式远程位置调节器使喷嘴回缩到原来位置。
喷嘴有适用于薄壁及厚壁容器的长型及一般型两种结构形式，并具有气开和气关两种控制形式，如图3-100所示。
该伸缩式喷嘴具有清洗前后无需安装和移动，不影响过程操作，确保喷嘴始终处于适当的位置，容易适应PLC控制，可用于绝缘和隔热管道，耐CIP清洗液腐蚀，系统安装可视化的喷嘴位置显示器，确保清洗完全。
图3-100可伸缩式喷嘴
（4）化学清洗技术与设备
化学清洗技术即指利用化学清洗剂溶解污垢的作用、水的溶解及冲刷作用、温度作用，对容器设备和管道内表面进行清洗，达到工艺要求，从而实现在线清洗的方法。
通过清洗，可除去残余产品、蛋白质、树脂、油等沉淀，除去有机和无机盐类以及容器表面的微生物，达到一定清洁度。
可以说，化学在线清洗技术是目前医药工程的主流清洗技术。
例如，大型固定设备或系统一般宜采用化学在线清洗，即将一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速循环冲刷待清洗的系统表面，以达到清洗目的。
在线清洗适用于灌装系统、配制系统及过滤系统等。
化学在线清洗的清洗剂一般为：
水、碱液及酸性洗涤剂、杀菌剂、无菌水。
其中水是一种最常用的清洗剂，是一种极性很强的无机液体分子，可溶解强极性的无机物、有机物；碱性清洗剂是在以NaOH为主体的基础上，添加碳酸钠、硅酸钠、多聚磷酸盐、三聚磷酸钠、润湿剂等构成。
碱性清洗剂对有机物有良好的溶解作用，在高温下具有良好的乳化性能（把脂肪转化成水溶液的形式），是一种有效的杀菌剂；酸性清洗剂主要是以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体，添加润湿剂、表面活性剂等构成的清洗剂。
酸性清洗剂用来除去碱性洗剂不能除掉的顽垢，尤其是无机酸、钙盐和乳石的溶解和软化；杀菌剂包括双氧水、过氧乙酸、热水（85℃以上）。
以药品生产为例，清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。
人用药品注册技术要求国际标准协调会（ICH）在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。
化学洗涤剂可根据污垢的性质和量、水质、机械材质、清洗方法和成本等加以选用。
一般要求清洗剂具有如下性质：
①易溶于水；②对污染物的清洗效果好；③湿润能力强；④不易产生泡沫；⑤与水中盐的反应尽可能的低；⑥不腐蚀设备；⑦耗水量少，费用低；⑧对环境污染小；⑨不对人体安全产生危害。
化学CIP在线清洗系统主要包括清洗剂站（洗涤杀菌液配制、贮存）、循环调节系统（输送泵、回收泵、管道和阀门）、控制系统和执行系统（洗罐器）等。
3.8.2在线灭菌技术与设备
在线灭菌即SIP常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。
根据中国药典收入的灭菌法，包括了湿热灭菌法、干热灭菌法、过滤灭菌法、辐射灭菌法及环氧乙烷灭菌法，而湿热灭菌法与干热灭菌法又统属热力灭菌，也是这些灭菌方法中使用最广的方法。
能称为SIP的设备要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别其它灭菌与在线灭菌的重要标志。
微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。
发达国家GMP一般明确要求控制生产各步的微生物污染水平，尤其对无菌制剂，产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。
如果设备清洗后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物项目超标。
微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖，数量急剧增加。
而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洗的设备。
设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的几率越大。
因此，及时、有效的对生产过程结束后的设备进行灭菌显得尤为关键，特别是在无菌制剂的生产过程中则更是重中之重。
可采用在线灭菌手段的系统有管道输送线、配制柜、过滤系统、灌装系统、冻干机和水处理系统等。
在线灭菌所需的拆装作业很少，容易实现自动化，从而减少人员的疏忽所致的污染及其他不利影响。
但这些系统的在线灭菌验证需要一些特殊的供汽设备、排冷凝水的设备、一些额外的灭菌程序监控及结果记录的设备。
对于大容量注射剂来说，一般情况下，在线灭菌不需要天天做，但它是微生物污染出现超标时企业控制微生物污染、保证产品安全的重要手段。
在线灭菌系统的验证始于系统的设计。
在大容量注射剂生产有关系统设计时就应当考虑到系统在线灭菌的要求，如在氨基酸药液配制过程中所用的回滤泵、乳剂生产系统的均化机以及系统中保持循环的循环泵是不宜进行在线灭菌的，在在线灭菌时应当将它们暂时短路，排除在系统之外。
又如，灌装系统中灌装机灌装头部分的部件结构比较复杂，同品种生产每天或同一天不同品种生产后均需拆洗，它们应当在清洗后在线灭菌。
另外，整个系统中应有合适的空气及冷凝水排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探头等方面的问题在系统设计时均应予以考虑，以避免安装结束调试时才发现安装或设计的明显失误而不得不返工。
在有些制药设备中，在线清洗与在线灭菌的应用也是相辅相成、不可分割的。
在线清洗与在线灭菌在无菌制剂生产设备中若使用得当，会发挥其他清洗与灭菌方法无法比拟的作用，会大大减少产品的交叉污染，提高产品质量。
如某冻干机产品，其CIP／SIP功能在喷淋头的设计上是经CFD与动态试验而确定的，确保每个点都能有效清洗到。
同时，产品上有整套CIP／SIP程序，有多项清洗与灭菌参数，可保存与记录。
其SIP工艺流程为：
准备阶段箱门锁定升温（预热）阶段保温（灭菌）阶段排气阶段抽空干燥阶段冷却阶段箱门解锁结束程序。
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