酒精与结直肠癌的病例对照研究.docx

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酒精与结直肠癌的病例对照研究

小组成员：

卢广杨晟黄玉芳黄士芹谷一贝

1.研究背景

大肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，大肠癌的发病率男女均处于恶性肿瘤的第3位，其中在西方发达国家，大肠癌的发病率处于第2位。

2003年美国大肠癌新发病例数和死亡病例数均居美国癌症发病数和死亡数的第3。

在我国，随着生活水平的不断提高，饮食习惯的改变，大肠癌的发病率呈上升态势，排在恶性肿瘤和致死因素的第4位。

为此了解大肠癌的高危因素及流行病学趋势，有利于更好地防治大肠癌。

随着研究的展开，人们发现酒精摄入能促进大肠增生性息肉和腺瘤的发生，而它们都是大肠癌的癌前病变，使酒精在大肠癌中的促癌地位得到进一步的巩固。

2.研究目的

通过对研究对象的日常饮食生活习惯进行调查分析,探讨酒精摄入量与结直肠癌的发病关系。

3.立题依据

背景：

结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，其发病率男女均处于恶性肿瘤的第三位，而在我国，随着生活水平的不断提高以及饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率呈上升趋势。

国内外研究现状：

目前，国内外学者对于结直肠癌已经做了大量的研究，并且已证实结直肠癌的发生与高能量、高脂肪、高胆固醇以及低纤维素摄入有关，此外，结肠息肉病史及结直肠癌家族史也是结直肠癌发病的危险因素。

而对于酒精与结肠癌的研究，目前国内少有报道，国外虽已有学者研究，但是得出结果不一，对于两者间的关系尚无定论。

有的研究结果认为酒精与结直肠癌的发生没有关系，有点研究甚至认为酒精是结直肠癌的保护因素，有得研究结果虽然提示酒精摄入可增加结肠癌的危险性，但无统计学意义。

理论基础：

酒精的致癌作用，主要与酒精的代谢有关。

在体内，肝脏产生的乙醇脱氢酶，可以将乙醇转化为乙醛，乙醛即有致癌作用。

目前已有证据证明，酒精的致癌作用与乙醇脱氢酶、叶酸脱氢酶、DNA修复酶的多样性有关。

并且已经有研究证明，酒精与肝癌、乳腺癌等有关。

4.研究方法

4.1研究类型：

巢式病例对照研究

4.2研究方法：

采用1:

1配对病例对照研究方法，配对条件为病例与对照性别相同，年龄相差3岁以内。

为防止调查过程中调查对象由于死亡，搬迁等原因而引起样本量的损失，每个对照均选择5个候补对照，年龄在35-75之间。

4.3研究对象

4.31来源：

研究对象来源于浙江省嘉善县结肠癌随访人群。

该人群于2010年参加结肠癌的筛检，共计75842人，并进行为期14年的有效随访。

4.32肿瘤发病资料：

来自浙江省嘉善县肿瘤防治中心的肿瘤登记系统，该系统对于肠癌建立了肠癌保卡制度，通过三级防癌网，对每年新发的肠癌病例的基本情况和诊断情况进行详细登记。

该系统漏报率小于5%。

4.33病例的选择①经病理切片确诊的结肠癌患者。

②未患有或患过其他肿瘤类疾病。

③主要居住地在善嘉县。

通过嘉善县肿瘤防治研究所的肿瘤登记系统，我们获取了完整的自2023年1月1日至2024年5月31日期间发生的，年龄在35-75岁、具有嘉善县常住户口且曾经参加2010年筛检的原发结直肠癌新发病例（按ICD9-153.154标准分类）至现场工作结束,共收集到合格的膀胱癌新病例242例,由于死亡或其他原因,实际调查到病例232例,访问率为95.9%。

232例（结肠癌107例，直肠癌125例），组成病例组。

4.34对照的选择:

①未患有或患过肿瘤类疾病。

②主要居住地在善嘉县。

从同一研究人群中，采用单纯随机抽样方法抽取人，排出肿瘤患者。

根据善嘉县1998～2000年膀胱癌新病例的年龄分布（35～75岁）,从嘉善县公安局户籍科的登记卡中,按照性别和年龄（±3岁）进行频数配对,随机抽取35～75岁具有嘉善县户口的健康居民作为人群对照。

在全人群中随机抽取健康人群对照280例,其中39例失访,实际访问到对照241例,访问率为86.1%。

4.4样本量大小：

根据陈坤等的Meta分析结果，结肠癌发病可能危险因素中的便秘OR值为2.23，参考相关文献资料，估计我国中老年人便秘的发生率为15%左右。

根据病例对照研究1:

1匹配设计计算公式，取a=0.05（双侧），B=0.10，算得总对子数M=197，病例组和对照组各197人，故拟定本次研究的样本量为197对，实际调查病例组232人对照组241人。

4.5调查方法与内容：

查阅相关文献，制定并完善结肠癌的流行病学调查表（见附录l）。

采用面对面问卷调查方式对所有研究对象进行以下内容的调查，其中病例调查患结肠癌之前的情况，对照往前回顾调查的时间与其配对的病例保持一致。

4.51研究变量的选定：

1一般情况：

疾病诊断、诊断日期、诊断医院、住址、联系方式、姓名、性别、年龄、民族、籍贯、出生日期、婚姻状况、文化程度、职业、家庭收入、身高、体重等。

2生活习惯：

吸烟、饮酒、喝茶、吃槟榔、每天大便次数、坐位状态、运动锻炼，心情愉快度和处事态度等。

3饮食习惯：

蔬菜、水果、肉类、鱼虾、禽类、蛋类、豆制品、奶制品、甜食、肥肉、腌菜酱菜、腊制品、油炸食品、动物内脏等食物摄入的频率，口味咸淡，食用油种类，蔬菜吃法，红烧鱼，槟榔，钙制品食用情况等。

4消化系统疾病史：

阑尾炎，胆囊炎，胆结石，慢性胃炎，慢性肠炎，胃及十二指肠溃疡，肝炎，肝硬化等。

5家族恶性肿瘤史：

大肠癌及其他类型的恶性肿瘤等

6ALDH2水平检测：

调查对象现场抽取静脉血（枸橼酸钠抗凝）采用改良盐析法抽提外周血。

4.52变量的定义与测量：

1经常锻炼：

定义为平均每日锻炼时间30分钟及以上。

2经常处于坐位状态：

定义为平均每日处于坐位状态3小时及以上。

3便秘：

按照罗马标准定义，将大便频率分三个等级，大便每周3一13次为正常;大便每周<3次为大便频率过低（便秘）;大便每周全14次为大便频率过高。

4年龄：

以十岁为一个年龄段，（35-45,46-55,56-65.，大于65）；

5文化程度：

文盲与非文盲（高中文化程度以上）；

6婚姻状况：

已婚/同居，未婚，离婚/丧偶，

7职业：

农民与非农民。

8总能量摄入：

根据人群分布分成4个摄入组（四分位数），

9BMI：

低体重（15-18.5），正常体重（18.5-24），超重（24-27），肥胖（>27）。

BMI是根据身高和体重计算出来的，单位kg/m2。

身高问题是：

你不穿鞋时有多高。

体重问题是：

你调查前两年的体重是多少。

吸烟定义为一天至少一支烟并持续6个月，否则则为不抽烟。

10家庭人均年收入：

分为6000以下，6000-20000,20000以上（高收入）。

11体力活动强度：

根据每周能量消耗时间来评估：

以METs/week为单位，MET为代谢当量，1MET为每公斤体重每分钟消耗3.5ml的氧量，休息代谢量为1MET,通常用MET来评估能量消耗或运动强度。

本研究体力活动定义为参与日常体力活动，包括行走，慢跑，跑步，骑自行车，游泳，乒乓球，羽毛球，有氧健身操，活力舞，利用机械健身，举重，足球，篮球，做重度家务劳动，及其他体力劳动。

本次研究将在30,岁，40岁，50岁，60岁期间进行的每周至少半小时以上的全部体力活动的时间转化为代谢当量，相加求其总和，再除以周数，得到全部体力活动的每周代谢当量时间，体力活动指数划分为4个等级：

<7.4,7.4-22.4,22,.4-53.0,>53.0。

11关于药物使用情况，询问内容：

是否经常使用以下药物（至少一周两次并且持续一个月以上NSAID包括阿司匹林和布洛芬等，药物包括：

NSAID,多维生素，钙补充剂，叶酸补充剂。

均分为两组：

经常服用和不常服用。

12膳食因素包括：

水果，蔬菜，红肉的摄入情况。

调查前1-2年中平均多久摄入一次蔬菜/水果/红肉。

蔬菜还包括蔬菜沙拉，豆类和土豆，红肉是指牛肉，猪肉，羊肉及加工肉制品，但不包含鸡肉和鱼肉。

一份水果是指一份中等大小的新鲜水果，1/2杯水果罐头，1/4杯干果，6盎司水果汁（170g）。

一份蔬菜指一杯新鲜多叶的蔬菜，1/2杯其他蔬菜或经过加工的蔬菜，6盎司的蔬菜汁。

一份红肉指45-70g的红肉。

根据水果摄入频率分为：

0-6,6-8,8-14，>14份每周，

根据蔬菜摄入频率分为：

0-6.，6-8，8-14，>14份每周，

根据红肉摄入分为：

0-2.，2-3,3-5，>5份每周。

4.53营养素的能量调整

个体在总能量摄入量上的差异可以引起某种营养素摄入水平的差异，这是因为大多数营养素的摄入量与总能量摄入量成正相关。

这种额外的变异可能是外源的，在许多分析中有可能成为误差来源。

当能量摄入量与疾病有关联，但不是直接的因果关系时，某营养素的作用可能被总能量摄入量所掩盖。

通常用营养素的绝对摄入量与总能量的关系来检测营养素与疾病的相互关系，用总能量摄入量对营养素进行调整为宜。

根据Winett的理论，采用回归残差的方法，

按下列公式计算各种营养素的能量校正值NE:

NE=a+b

其中a为回归模型中样本的残差，在此模型中，营养素摄入量是因变量，总能量摄入量是自变量;b为能量摄入量在平均水平的个体的预期的营养素摄入量。

因而，推导公式为:

NE=Ni-（A*Ni+B）+A*K+B

其中Ni为营养素的绝对摄入量，K为平均摄入能量值，A和B分别为以能量为自变量，以营养素为因变量的回归模型中的斜率和截距。

4.6质量控制：

1严格按照诊断、纳入和排除标准选择病例和对照。

2正式调查前作预调查，预调查后对调查表予以修改和完善。

3问卷调查后及时对所获资料进行核查，发现遗漏和逻辑错误立即补救，确保所获资料的完整性和真实性，

4随机抽取10%调查对象于调查后1周内，以同样的方式对调查对象进行第二次调查，并对两次调查结果进行一致性Kappa分析，以确保资料的真实性和可靠性。

5对录入数据库的数据进行检查核对，确保数据真实、可靠。

4.7收集资料：

以调查问卷和检索肠癌比例报卡方法获得所有研究对象的人口学，饮酒，生活和饮食习惯和病情等资料。

采用统一设计的调查表，由经过专门培训的调查员通过访谈的形式进行调查每位研究对象，采用现场同步录音，调查结束后由专人负责监听录音，调查内容包括：

调查对象的基本情况，一般生活习惯与方式，吸烟史，相关疾病史等。

对于饮酒者，详细调查对象开始饮酒年龄，饮酒年限，饮酒频率，饮酒量，饮酒种类（啤酒，白酒和果子酒，其中果子酒包括白葡萄酒，红葡萄酒和黄酒）等有关因素。

分析中以酒精摄入量（g/d）分组，酒精量等于各种酒摄入量乘以相应的转化系数，转化系数是根据食物成分表中常见饮酒种类与品种所含究竟取得的，啤酒是0.046，果子酒和黄酒为0.102,，白酒为0.448。

4.8资料整理与数据分析：

本研究资料输入用EPI统计软件，统计分析用SAS统计软件。

用SAS进行逻辑检错，变量数量化和条件logistic回归分析。

计数资料采用χ2检验;计量资料均以对照组四分位法分等成为等级变量,并运用SAS软件对各变量进行条件logistic回归单因素分析,计算各因素的OR值、95%可信区间及P值。

对所得有显著关联的因素（P≤0.10）,运用多因素条件logistic回归模型计算调整OR值,以分析各有关因素之间的关系和控制混杂因素的影响。

4.81描述性分析：

比较病例组与对照组的基本情况，食物与营养素摄入情况等的差异，连续性变量以双侧t检验分析，离散型变量以卡方检验分析。

排出那些能量异常值（女性：

<700或>4200kcal,男性<800或>4900kcal），酒精摄取量（g/d）按照人群分布分为四个剂量组，以最低剂量组作为参照。

通过多变量logistic回归估计结肠癌与饮酒关系的相对危险度（Ors）及95%置信区间（95%CIs）。

线性趋势检验以酒精摄入量四个剂量组的中位数作为连续变量。

P值为双尾概率。

4.82多变量logistic回归分析：

在多变量模型中根据以下原则筛选协变量：

以前文献和研究中提到；符合生物合理性；加入该变量后，主要因变量的估计值改变超过10%；

该变量以P<0,10进入该模型。

这些协变量包括可能危险因素与可能混杂因素，以哑变量形式进入模型中，包括年龄，性别，总能量摄入，BMI，吸烟，教育程度，家庭收入，婚姻状况，体力活动强度，服用NSAID，多维生素的使用，钙补充剂的使用，叶酸补充剂的使用，结肠癌家族史，糖尿病史，绝经后雌激素替代治疗史，摄入蔬菜频率，摄入水果频率，摄入红肉频率，纤维素摄入量，来自饱和脂肪酸的能量。

4.9问卷调查质量情况：

第一次问卷调查结束后1周内，采用系统抽样的方法抽取10%的研究对不同的调查者进行重复调查，调查方式与第一次相同。

选取主要的定性指行一致性Kappa分析。

Kappa值的判定:

K>O.75:

一致性好0.40≤K≤0.75:

一致性较好K

一致性差。

所复查项目一致性Kappa值在0.727-1.000之间，均大于0.70，且P值均小，提示本次问卷调查的一致性好，调查所获数据资料真实可靠，见表1

表1--复查项目一致性kappa分析结果

项目名称

kappa

吸烟

饮酒

体力活动强度

文化程度

婚姻状况

水果摄入频率

蔬菜摄入频率

红肉摄入频率

BMI

胃肠溃疡史

胆囊疾病史

阑尾炎史

一级亲属恶性肿瘤史

应用相对危险度来估计饮酒与大肠癌的关联程度，调整和控制年龄，性别，职业，吸烟和饮食习惯等混杂因素，同时进行趋势检验，以判定是否有剂量反应关系。

统计学检验用双侧检验，显著性标准a=0.05。

1..暴露组与非暴露组的基本情况比较：

按年龄分层的基本情况比较；

特征

病例组

子队列组

BMI

体力活动指数

高中以上学历

高收入

已婚/同居

经常吸烟

常服用NSAID

常服用钙补充剂

常服用叶酸补充剂

常服用多种维生素

A连续变量以均数和标准差表示，经t检验比较差异；

B离散变量以百分数形式表示，经卡方检验比较差异；

*与对照组相比差异具有显著性，P<0.05.

特征

男性

女性

病例组

子队列组

病例组

子队列组

BMI

体力活动指数

高中以上学历

高收入

已婚/同居

经常吸烟

常服用NSAID

常服用钙补充剂

常服用叶酸补充剂

常服用多种维生素

A连续变量以均数和标准差表示，经t检验比较差异；

B离散变量以百分数形式表示，经卡方检验比较差异；

*与对照组相比差异具有显著性，P<0.05.

预期结果

男性325人，病例146人，对照179人;女性148人，病例86人，对照62人。

男性病例组平均年龄为52.8岁高于对照组平均年龄51.1岁，差异有统计学意义（P<0.05）。

男性病例组BMI、吸烟率均高于对照组，而获高中以上学历和高收入人群比例均低于对照组。

女性病例组平均年龄为51.9岁高于对照组49.8岁，差异有统计学意义。

女性对照组获高中以上学历、高收入及经常服用NSAID比例均高于病例组

2．暴露组与非暴露组的饮食与营养素的摄入情况比较，按年龄分层的饮食与营养素摄入情况比较；

种类

病例组（n=）

子队列组（n=）

水果

蔬菜

红肉

总能量

蛋白质

胆固醇

碳水化合物

脂肪

总纤维素

钙（膳食+补充剂）

维生素D（膳食+补充剂）

磷

镁

A连续变量以均数和标准差表示，经t检验比较差异；

B离散变量以百分数形式表示，经卡方检验比较差异；

*与对照组相比差异具有显著性，P<0.05.

种类

男性

女性

病例组

子队列组

病例组

子队列组

水果

蔬菜

红肉

总能量

蛋白质

胆固醇

碳水化合物

脂肪

总纤维素

钙（膳食+补充剂）

维生素D（膳食+补充剂）

磷

镁

A连续变量以均数和标准差表示，经t检验比较差异；

B离散变量以百分数形式表示，经卡方检验比较差异；

*与对照组相比差异具有显著性，P<0.05.

预期结果

人群水果，蔬菜和红肉的摄入频率比较，病例组与对照组无明显差异，病例组摄入红肉的频率高于对照组（病例:

4.68份/周;对照:

3.98份/周）。

病例组总能量，蛋白质，胆固醇，碳水化合物，脂肪，饱和脂肪（TSAT），单不饱和脂肪（MUFA），多不饱和脂肪（PUEA）的摄入量均高于对照组。

病例组摄入膳食钙和总钙的量与对照组相比无统计学差异，而对照组的钙补充剂服用率显著高于病例组。

病例组膳食维生素D的摄入量与对照组相比无统计学差异，

男性蔬菜，水果及红肉的摄入频率比较，病例及对照无统计学差别，而病例组总能量，蛋白质，胆固醇，碳水化合物，脂肪,饱和脂肪（TSAT），单不饱和脂肪（MUFA），多不饱和脂肪（PUEA），及磷的摄入量高于对照组。

男性对照组服用钙补充剂和维生素D补充剂的比例均高于病例组。

女性病例组总能量和碳水化合物的摄入量高于对照组，其余营养素摄入量无统计学差异。

女性对照组的蔬菜摄入频率高于病例组，钙补充剂服用率，维生素D补充剂服用率及总维生素D的摄入量均高于病例组。

女性对照组总钙和总维生素D的摄入量均达到RDA水平（总钙:

203.8mg/d:

总维生素D:

428.9mg/d）

3病例组的饮酒量与大肠癌的危险性比较，按性别分层饮酒量与大肠癌的危险性比较；

分类

能量调整-酒精摄入量四分位数组

趋势检验P值§

病例/对照人数

每日摄入量

OR1（95%CI）

OR2（95%CI）

结肠癌

病例/对照人数

每日摄入量

OR1（95%CI）

OR2（95%CI）

直肠癌

病例/对照人数

每日摄入量

OR1（95%CI）

OR2（95%CI）

男性

病例/对照人数

每日摄入量

OR1（95%CI）

OR2（95%CI）

女性

病例/对照人数

每日摄入量

OR1（95%CI）

OR2（95%CI）

经总能量与年龄调整

经多因素调整，包括总能量，年龄，性别，BMI,体力活动强度，服用NSAID,服用叶酸补充剂，吸烟，教育程度，

家庭收入，婚姻状况，摄入蔬菜频率，摄入水果频率，摄入红肉频率，纤维素摄入量，来自饱和脂肪酸的能量，结直肠癌家族史，糖尿病史。

§以各组中值为自变量进行线性趋势检验，P为双尾概率。

*P<0.05有统计学显著性。

预期结果

经多因素调整，男性每天酒精摄入量〉40g/d，患结直肠癌危险性升高（0R=1.38），但置信区间包括1。

经多因素调整，女性每天增加摄入总钙降低结直肠癌的危险性，呈线性关系（P=0.04）。

总酒精摄入量Q3组和Q4组结直肠癌的危险升高且经多因素调整后仍有统计学显著性（OR1=1.89，95%CI:

1.39-2.18.;OR2=1.49，95%Cl:

1.26~1.92）。

4．病例组的饮酒种类与大肠癌的危险性比较，按性别分层饮酒种类与大肠癌危险性比较；

饮酒种类

病例组（n=）

子队列组（n=）

啤酒

白酒

葡萄酒

黄酒

其他

连续变量以均数和标准差表示，经t检验比较差异。

分类

每日摄入量

病例/对照人数

OR1（95%CI）

OR2（95%CI）

白酒

趋势检验P值§

啤酒

趋势检验P值§

葡萄酒

趋势检验P值§

黄酒

趋势检验P值§

1经总能量与年龄调整

2经多因素调整，包括总能量，年龄，性别，BMI,体力活动强度，服用NSAID,服用叶酸补充剂，吸烟，教育程度，

家庭收入，婚姻状况，摄入蔬菜频率，摄入水果频率，摄入红肉频率，纤维素摄入量，来自饱和脂肪酸的能量，结直肠癌家族史，糖尿病史。

§以各组中值为自变量进行线性趋势检验，P为双尾概率。

*P<0.05有统计学显著性。

预期结果

经多因素调整，男性喝白酒增加结直肠癌危险性（Ptrend=0.05），白酒酒精摄入量>65g/d危险性升高66%（oR=1.66，95%Cl:

1.07一2.59）。

啤酒与男性结直肠癌危险性呈微弱正相关（Ptrend=0.03），但OR值无显著性。

未见葡萄酒等果子酒与结直肠癌有明显相关。

经年龄和能量调整后，女性饮所有酒均增加危险性（Ptrend=0.09），所有酒类摄入量〉80g/d危险最高（OR=1.53，95%Cl:

1.30一1.93）。

女性喝白酒增加结直肠癌的危险性（Ptrend=0.06），而喝啤酒和葡萄酒降低危险性（OR=0.74，95%Cl:

0.33一1.13;OR=0.58，95%Cl:

0.34~1.00）。

经过多因素调整，白酒微弱增加结直肠癌的危险，其余酒类均不同程度降低危险性，但均无显著性。

（P>0.05）

1.饮酒习惯与结直肠癌的危险性比较

类别

病例组

对照组

95%CI

Chi-squaretrend

χ2

饮酒

是

否

开始饮酒年龄

否

≤20

＞20

饮酒年限

否

≤40

＞40

6．摄入膳食脂肪，膳食纤维对饮酒与结直肠癌关系的影响

种类

总酒精摄入量（g/d）

趋势检验P值§

膳食脂肪

低剂量组

病例人数

OR1（95%CI）

高剂量组

病例人数

OR1（95%CI）

ALDH2

高水平组

病例人数

OR1（95%CI）

低水平组

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