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东北大学

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中荷生物医学与信息工程学院

毕业设计（论文）开题报告

脊椎动物小脑容量相关基因的进化分析

学号：

20073766

姓名：

叶瑀

导师：

李岭教授

学院：

中荷生物医学与信息工程学院

专业：

生物医学工程

研究方向：

生物医学信息

日期：

2011年3月

目录

一、选题依据、目的和意义

二、国内外研究现状

三、研究的主要内容

四、研究方案（同上）

五、拟解决的关键问题与创新点

六、预期目标

七、研究计划进度

八、主要参考文献

一、选题依据、目的和意义

人在很多方面，对自然的适应不如大多数动物，但人却成了地球的统治者，对人类大脑解剖学的研究表明,这是由于人有一个比其他动物更发达的器官——大脑。

如果把人类大脑皮层展开、抚平，可得到一张厚约3毫米、面积为2200平方厘米的“薄饼”，而人类的“近亲”黑猩猩的大脑皮层只有一张A4打印纸那么大。

猴子的大脑皮层则和一张明信片差不多。

老鼠大脑皮层，只有区区一枚邮票的大小。

大脑有多重？

以成年男性为例，大脑平均重约1424克，老年人萎缩至1395克。

男性大脑的最重纪录是2049克，而正常的、未萎缩的大脑最轻为1096克。

相比较，9米长的恐龙的大脑只有核桃大小，重约70克。

这样看来，体型和脑容量似乎不成比例，或许恐龙的灭绝与它们大脑不发达有关。

大脑位于脑的最上端，它控制和管理下面的各级中枢，同时还指挥着像说话、写字、发明、创造等人类特有的活动。

大脑是人体的最高司令部。

大脑就像一个左右分开的半球，依靠底面的胼胝体相连，半球面上布满了沟回。

表面的一层为大脑皮层，是神经细胞体聚集的地方，平均厚度约1.5～4.5毫米。

皮质下面的髓质，由传递各种信息的神经纤维所组成。

大脑皮层的各个区域掌管着各种不同的功能。

大脑分为古大脑和新大脑。

古大脑是大脑的中心部分，相当于现在所说的大脑髓质部分和脊髓神经，是生命中枢所在地，是人类没有成为人类以前就存在的大脑；新大脑是人类大脑的边缘部分，相当于大脑皮质部分，它在地球上至少产生了500万年，虽然这500万年它的变化非常大，可是它一直按照古大脑的某些特征在变，也就是说它是古大脑的一种功能上的扩大，这种变化不是凭空乱变的，可以看出来，现在的鸟类智商不是很高，但是很会鸣啼，这种鸣啼一般在古大脑就已经产生了其功能，在新大脑只是使得这种功能可以变化而已。

新大脑之所以成为高智商人类的原因所在。

古大脑依靠生物钟的母钟而发挥功能，新大脑依靠刺激发挥功能，但是它们又可相互影响，新大脑可以使古大脑产生功能变化，比如心跳和呼吸加快等等；古大脑也可使新大脑发育和功能受阻，比如天生的痴呆儿。

1．选题依据

大脑皮层是包被大脑半球沟和回外层的灰质，是调节机体机能的最高部位。

哺乳动物出现了高度发达的大脑皮层，并随着神经系统的进化而进化。

新发展起来的大脑皮层在调节机能上起着主要作用；而皮层下各级脑部及脊髓虽也有发展，但在机能上已从属于大脑皮层。

高等动物一旦失去大脑皮层，就不能维持其正常的生命活动。

人类的大脑皮层更产生了新的飞跃，有了抽象思维的能力，成为意识活动的物质基础。

人类大脑皮层的神经细胞约有140亿个，面积约2200平方厘米，主要含有锥体形细胞、梭形细胞和星形细胞（颗粒细胞）及神经纤维。

按细胞与纤维排列情况可分为多层，自皮层表面到髓质大致分为六层。

皮层的神经元之间联系十分广泛和复杂，在皮层的不同部位，各层的厚薄、各种神经细胞的分布和纤维的疏密都有差异。

根据皮层的不同特点和功能，可将皮层分为若干区。

机体的各种功能在皮层具有定位关系，如运动区、感觉区等。

但这仅是相对的，这些中枢也分散有类似的功能。

如中央前回（四区）主要管理全身骨胳肌运动，称运动区，但中央前回也接受部分的感觉冲动。

中央后回主管全身体躯感觉，但刺激该区也可产生少量运动。

皮层除一些特定功能的中枢外，人类皮层大部分区域称联合区。

临床实验证明，某一中枢的损伤，并不使人永久性完全丧失该中枢所管理的功能，经过适当的治疗和功能锻炼，常可由其他区域的代偿而使该功能得到一定程度的恢复。

只要是能够归属于脊椎类的动物都具备大脑这个结构——“从老鼠到人类，所有的哺乳动物的神经系统犹如按照同样的设计图构建的一样”，但是它们却并不具备智力因素。

这就有必要进一步搞清楚人脑与动物脑的区别了。

人类和动物的大脑在形态和结构上有着很多的共同点，尤其是现生猿类的大脑与人类大脑在外表上粗看起来更是有着诸多的类同之处，据统计资料证明人类大脑和类人动物大脑之间的相同点有396处。

但是除了外形的相像，两者间的其他对比相差非常大。

首先从组织形态上看，人与动物相比其额叶、顶下叶、颞顶枕联合区域，以及颞极区都特别发达。

这一点除了可以从这些部位的大脑神经组织在颅骨外观形态上的凸隆情况检视出来外，我们还可以从连接两半球新皮质的胼胝体的异常粗壮方面看得出来。

人的胼胝体共包含有二亿到三亿五千万根神经纤维，而狗的胼胝体却只有二千二百万根神经纤维。

再是从皮质结构上看，最突出的是围绕着言语机能，人脑左半球侧分化出了许多高度专门化的区域，如在颞叶有对语音进行分析综合的专门区域（威尔尼克区），在枕叶分化出对感受言语的视觉成分进行分析综合的区域，在顶下区有对作为发音之基础的皮肤-动觉感受的分析综合区域，在额叶前区后部则有把口头语分节音改变成复杂的顺序性综合体区域（布洛卡区）等等，这些都是高等动物所没有的。

更为重要的是，决定智力基质的大脑前额叶组织部位，人与高等猿类相比更有着本质的差别。

猿类的这一部位不论在体积、结构，还是在神经联系上都是低微的，比如猿类大脑额叶皮质区只占整个大脑比例的17%，而决定智力形态的前额叶中部区域在现生猿类脑中几乎没有存在；比如联合额叶与颞叶等区的神经纤维联合系统（沟束和弓形束——这也是因为这部分大脑神经组织缺乏的结果），猿类根本就没有。

根据结构-功能相关性原理（如同弗罗伊德所说：

“结构便是行为”；或如同功能主义所说：

“功能同构”），决定着智力基质的大脑神经组织的缺乏，就必然决定着智力这种机能的缺乏，因而也必然决定着人类与动物在智力上的本质差异。

2．选题目的

一些患者因某基因功能的丧失而导致小脑畸形，患者的大脑皮层体积严重缩小，脑袋显得很小，脑容量只有400立方厘米，与早期原始人类“非洲种南方古猿”相近。

小脑畸形被证明是由一种叫做“异常纺锤型小脑畸形症相关”（简称ASPM）基因的突变引起的。

该畸形严重影响患者的个人生活能力，给社会和家庭带来了沉重的负担。

因此，从分子生物学角度探索小脑畸形的发病机制和致病基因具有十分重要的意义。

并且，这方面的研究能够推进我们对人类大脑进化的了解。

（基因需要斜体书写）

3．选题意义

小脑畸形的发生，一定程度上与胚胎发育时期控制脑部发育的基因表达的异常有关。

本论文根据分子进化的思想，利用生物信息学方法，比对小脑畸形患者与正常人同一目的基因的蛋白和核酸序列，以及几种有代表性的脊椎动物的同一目的基因的蛋白和核酸序列，从序列差异中找出可能会影响小脑发育的差异和小脑进化的因素。

二、国内外研究现状

1.ASPM基因的变化推动了人类（大脑皮层）的进化

霍华德·休斯医学研究所的研究员对人类ASPM基因和其他6种灵长类动物的ASPM基因进行了比较研究，它们是黑猩猩、大猩猩、猩猩、长臂猿、猕猴和眼睛猴，这些物种在基因学上依次代表了导致人类形成的生物进化线分支中的一些关键阶段。

作为比较，他们也研究了更低等的猴子和牛、羊、猫、狗和鼠等动物身上的ASPM基因。

研究者对每一物种都作了细致的基因学分析，鉴别出ASPM基因中导致相应结构改变的变化，以及没有影响到结构改变的变化。

结果发现，ASPM基因中，只有那些导致结构改变的基因变化似乎和进化选择相关；在人类的进化分支线中，进化压力加速了ASPM基因的变化——这种加速在人类与黑猩猩相“分别”后的最近进化阶段最为显著。

与此形成对照的是，在低等的猴子和牛、羊、猫、狗和鼠等动物身上，没有发现它们的ASPM基因发生过加速进化的证据。

2．ASPM基因可能对于人类大脑容量的增加起着关键作用

美国密执根大学生物学家将人类ASPM基因的DNA序列与黑猩猩和猩猩这两种人类近亲的ASPM基因DNA序列进行比较，同时与亲缘关系更远的相关动物，如恒河猴、海豚、狗和大颊鼠等的ASPM基因DNA序列进行了比较。

如果一个基因具有相对较高的核苷酸变化比率，并且与不产生差异的核苷酸变化相比较来说，该基因的核苷酸变化导致相对应蛋白质的氨基酸序列的改变，则该基因就被认为是处于正性选择之中。

研究结果表明，人类ASPM基因DNA序列的核苷酸变化比率相当高，而黑猩猩和猩猩ASPM基因DNA序列的核苷酸变化比率则低很多。

其研究结果是一个非常有力的证据，表明ASPM基因能够有助于人类大脑容量的增加。

加利福尼亚大学分子生物学家阿吉特-瓦奇补充说，因为在过去2百万年中，原始人类大脑容量的增加包括有许多个阶段，因此其它基因也可能参与了该过程。

埃莫里大学神经科学家特德-普罗伊斯也认为，目前还没有人能够得出ASPM基因是大脑容量大小的基因的结论。

三、研究的主要内容

1.aspm基因在脊椎动物脑部进化过程中的表达

比对人类与几种关键的脊椎动物的aspm基因DNA序列，用基因组学分析方法鉴别出ASPM基因中导致相应结构改变的变化，以及没有影响到结构改变的变化。

2．常染色体退行性原发性小头畸型的最常见病因是ASPM基因突变

比对小脑畸形患者与正常人同一目的基因的蛋白和核酸序列，用基因组学分析方法鉴定导致小脑畸形的基因突变点所在位置，并分析基因突变的可能原因。

四、研究方案

1.脊椎动物脑部进化的相关基因

从人类胚胎脑部发育的发生和脊椎动物脑部解剖比较的差异，引出与脊椎动物脑部进化相关的基因基因。

2．分子进化树的建立

建立分子进化树，对aspm基因在脊椎动物脑部进化中的表达进行研究，因此获得比较结果。

3．分子实验验证

通过比较人类和几种关键脊椎动物的同一目的基因的分子实验，其中包括提取物种的DNA，目的基因的PCR扩增和目的基因的测序。

五、拟解决的关键问题与创新点

1.有些目的基因不容易获得

由于有些脊椎动物的取样血很难获得，导致其目的基因提取不到。

从而需要选用其他相近物种进行研究。

2．研究是基于分子进化层面进行的

进化的第一原因是基因突变，由于几乎所有生物的生命蓝图都由DNA书写，因而可以通过比较不同物种的DNA序列来判断它们的进化关系。

分子系统学是从生物大分子（蛋白质、核酸）的信息推断生物进化历史，或者说重建系统发育关系，并以系统树形式表示出来。

3．对小脑畸形病因的研究

比对小脑畸形患者与正常人同一目的基因的蛋白和核酸序列，以及几种有代表性的脊椎动物的同一目的基因的蛋白和核酸序列，从序列差异中找出可能会影响小脑发育的差异和小脑进化的因素。

六、预期目标

1.建立分子进化树

比对人类与几种关键的脊椎动物的aspm基因DNA序列，对获得数据建立分子进化树，帮助分析脊椎动物脑部进化的分析。

2．横向比对

比对小脑畸形患者与正常人同一目的基因的蛋白和核酸序列，以及几种有代表性的脊椎动物的同一目的基因的蛋白和核酸序列，从序列差异中找出可能会影响小脑发育的差异和小脑进化的因素。

七、研究计划进度

1.脊椎动物脑部进化的相关基因及相关背景了解

3月初—4月初

2．分子进化树的建立

4月初-4月中旬

3．分子实验验证

4月中旬-5月底

4．最终报告

5月底-6月初

八、主要参考文献（整理参考文献）

[1]作者.文题.刊名，年，卷号（期号）：

起～止页码（出版物格式，五号宋体，居左）

[2]作者.书名（译者）.出版地：

出版者，出版年，起～止页码（专（译）著格式，五号宋体，居左）

[3]作者.文题.编者，文集名，出版地：

出版者，出版年，起～止页码（论文集格式，五号宋体，居左）

[4]作者.文题.博士（或硕士学位论文），授予单位，授予年（学位论文格式，五号宋体，居左）

[5]申请者.专利名.国名，专利文献种类，专利号，授权日期（专利格式，五号宋体，居左）

[6]发布单位.技术标准代号，技术标准名称.出版地：

出版者，出版日期（技术标准格式，五号宋体，居左）

中荷生物医学与信息工程学院毕业设计（论文）开题报告评议表

姓名

专业

指导教师

参加人数

教师：

4人，学生：

13人

报告题目

报告日期

2011年3月10日

报告地点

402

报告时间

8时30分至时分

讨论时间

时分至时分

选题报告记录（1对论文选题的意义、难度、创新性和研究方案的可行性等作扼要记录；2对选题报告存在的主要问题及评议小组的修改建议作重点记录,应尽量忠实于原始记录）：

（以上由记录人员填写，记录人签名：

）

注：

可附加页。

评议组

成员

姓名

专业技术职务

工作单位

签名

李岭

教授

东北大学中荷学院

王之琼

讲师

东北大学中荷学院

张静淑

助教

东北大学中荷学院

韩晶

实验员

东北大学中荷学院

评议组意见

组长签字：

年月日

研究所审核意见

所长：

年月日

学院审查意见

教学院长（签字）：

年月日

备注

签字后装订成册交至指导教师，由研究所汇总后，提交给教学办存档。