抗慢性充血性心力衰竭药物.ppt
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抗慢性充血性心力衰竭药DrugsUsedinCongestiveHeartFailure,充血性心力衰竭(CHF)是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”,此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出,而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血,引起的一系列临床症状和体征,故又称为慢性心功能不全。
(一)CHF时的病理生理学变化:
概述,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,(扩血管药),(利尿药),(正性肌力药物)(ACEI),
(二)药物作用环节及分类:
1.正性肌力药物1)强心甙类:
地高辛,2)非甙类正性肌力药物:
磷酸二酯酶抑制剂:
米力农,维司力农;-受体激动药:
多巴酚丁胺2.减负荷药物1)血管紧张素系统抑制剂:
卡托普利,氯沙坦2)-受体阻断药:
美托洛尔3)利尿药4)其它扩张血管药:
钙拮抗剂,硝酸酯类3.逆转心肌重构肥厚药:
ACEI:
卡托普利等,
(一)强心苷(甙)【来源】来源于紫花洋地黄,毛花洋地黄等,故又称洋地黄类(digitalis)药物。
临床常用的有地高辛(digoxin,中效类),洋地黄毒甙(digitoxin,慢效类)及毛花甙丙(cedilanide,速效类)。
一、正性肌力药物,甾核,内酯环,三分子洋地黄毒糖,地高辛的化学结构,苷元(配基),强心甙,不同强心甙类甾核上的羟基数与体内过程比较表药物羟基吸收率蛋白结合肝肠循环生物转化肾排出血浆(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒甙190100972730701057d地高辛26085306.851060903336h毛花甙丙多个20405少极少9010033h毒毛花甙K多个255少0901001219h,强心甙,【药理作用】1.对心脏的作用
(1)正性肌力作用(加强心肌收缩力),特点:
1)加快心肌收缩速度,缩短收缩期:
相对延长舒张期,回流量;(心电图表现:
Q-T间期缩短);2)降低已扩大心脏的耗氧量:
(心肌收缩力,心室壁张力,心率)对CHF心脏收缩力耗氧量;心排血量心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量;心率耗氧量总耗氧量;(心电图表现:
S-T段下降,呈鱼钩状,T波低平甚至倒置);3)增加心输出量:
(2)负性频率作用(减慢心率)治疗量:
对CHF心脏:
1.心肌收缩力窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经窦房结自律性心率;2.增加心肌对迷走神经的敏感性;(心电图:
P-P间期延长)中毒量:
兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常,(3)对心肌传导组织的影响:
(治疗量)1)心房肌:
传导加快迷走神经兴奋性促K+外流心房肌静息电位加大零相除极速度心房传导速度2)房室结:
传导减慢迷走神经兴奋性Ca2+内流传导(心电图:
P-R间期延长)3)浦氏纤维:
传导减慢直接作用中毒量:
抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位(负值变小)浦氏纤维传导室性心动过速,(4)对心电图的影响:
治疗量特点:
S-T段下降,呈鱼钩状;T波低平甚至倒置;-心肌代谢耗氧量Q-T间期缩短:
反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短P-R间期延长:
-反映房室传导减慢P-P间期延长:
反映窦性频率减慢-负性频率作用中毒量:
会引起各种心率失常,心电图也会有相应变化。
强心甙对心电图的影响,幻灯片88,9,幻灯片1010,2.对神经系统的作用:
1)交感-副交感神经系统:
治疗量:
负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周心率;中毒量:
兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常2)中毒量:
兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐;3)严重中毒:
兴奋中枢神经行为或精神失常,谵妄,惊厥。
3.利尿作用:
正性肌力作用肾血流量-肾小球滤过功能竞争性拮抗醛固酮肾小管对Na+重吸收,【正性肌力作用机制】1.抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶亚单位构象改变:
(1)细胞内Na+Na+-Ca2+双向交换机制Na+内流,Ca2+外流或Na+外流,Ca2+内流细胞内Ca2+-收缩力;
(2)细胞内K+(中毒量):
K+外流最大舒张电位(负值变小)与阈电位距离变小心肌细胞自律性;细胞内严重失K+静息膜电位变小零相除极速度变慢-传导变慢2.促使肌浆网释放Ca2+“以Ca2释Ca2+过程”(+此作用与Na+-K+-ATP酶无关)细胞内Ca2+,【临床应用】一、慢性心功能不全(CHF):
1.伴有心房纤颤,疗效最好;2.心脏前后负荷加重:
(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好;3.心肌病变:
(心肌炎,严重心肌损伤,肺源性心脏病,继发于甲亢,严重贫血,维生素B1缺乏所致)疗效较差;4.伴有机械性阻塞:
(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄,大量心包积液)疗效差,甚至无效。
二、心律失常:
(快速型室上性)1.心房纤颤:
400-650次/分,强心甙:
兴奋迷走神经负性频率作用房室传导房室结中隐匿性传导心室率2.心房扑动:
320-360次/分,强心甙:
心房传导加快心房有效不应期(ERP)使扑动变为颤动隐匿性传导心室率;3.室上性阵发性心动过速:
(现已少用),【毒性反应】(治疗安全范围小,一般治疗量已接近中毒量的60%)1.胃肠道反应:
恶心,呕吐,腹泻,(较常见,较早出现),-兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。
剧烈呕吐可致失钾;-注意鉴别:
是否由强心甙用量不足,心功不全未得控制,胃肠道淤血所致。
2.中枢神经系统反应:
眩晕,头痛,疲倦,失眠,谵妄等;视觉异常:
黄绿视症,为中毒先兆,停药指征之一。
3.心毒性反应:
(最严重的毒性反应),1)快速性心律失常:
室性早搏:
房室结性心动过速,室性心动过速,甚至室颤。
停药指征之一。
发生机制:
Na+-K+-ATP酶抑制心肌细胞严重失钾膜静息电位或最大舒张电位变小(负值变小)接近阈电位,易被激动自律性;.Ca2+内流浦氏纤维自律性引起迟后去极,触发活动异位节律点自律性。
2)房室传导阻滞:
Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌细胞严重失钾静息膜电位变小(负值变小)零相斜率传导速度3)窦性心动过缓:
抑制窦房结,降低自律性所致。
心率60次/分,停药指征之一。
【中毒解救措施】1.补钾:
快速性心律失常,轻者口服,静脉点滴,忌用氯化钾原液静脉推注;并发传导阻滞者,不能用钾盐;机制:
细胞外钾可阻止强心甙与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶的结合2.苯妥英钠:
抑制室性早搏及心动过速,而不抑制房室传导;机制:
(1)与强心甙竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性;
(2)钠通道阻断作用;3.利多卡因:
严重室性心动过速,室颤;4.缓慢性心律失常:
(窦性心动过缓,房室传导阻滞),M-受体阻断剂-阿托品;5.地高辛抗体Fab片段:
每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.,【中毒预防措施】1.明确中毒症状,停药指征;(心电图监测)2.血药浓度监测:
地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药;3注意药物相互作用:
.奎尼丁:
增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛合用时减少地高辛用量30-50%。
.排钾利尿药:
低血钾加重毒性,注意补钾;.钙拮抗剂:
维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%;.拟肾上腺素药:
提高心肌自律性对强心甙敏感性毒性;.肝药酶诱导剂:
消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。
磷酸二酯酶抑制剂:
米力农milrinone,维司力农vesnarinone机制:
抑制心血管内磷酸二酯酶活性cAMP降解,含量-兼具正性肌力与舒张血管作用。
特点:
(1)起效快,维持短,长期疗效不佳,;
(2)不良反应重:
(3)主要用于顽固性心衰,作短期静脉给药.,
(二)非强心苷类正性肌力药物,非强心苷类正性肌力药物,-受体激动药:
多巴酚丁胺(dobutamine),异波巴胺(ibopamine)机制:
心脏1-受体-正性肌力作用心输出量血管2-受体-血管扩张外周阻力-后负荷特点:
1.口服吸收差,作用维持短;2.易致心悸,心律失常3.用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法,血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI):
卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),【治疗CHF的作用机制】1、抑制血管紧张素(AngI)转化酶(ACE)的活性:
抑制ACE活性AngI向AngII转化减少缓激肽降解促进NO(抗生长,抗细胞有丝分裂)、EDHF和PGI2的生成;降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1等血管收缩物质的含量,2、对血流动力学影响:
扩张血管,心输出量3、抑制心肌及血管的肥厚、增生,二、血管紧张素系统抑制剂,【逆转重构肥厚的机制】1、ACEIAngII细胞内DNA,RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖【治疗CHF特点】1、减心脏负荷,抑制代偿性心肌肥厚效果好;2、缓解症状慢;3、不良反应较多。
血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI),三、-受体阻断药:
美托洛尔metoprolol,机制:
1)上调-R数量,恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性;2)拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。
特点:
1)具负性肌力作用,故须从小量开始,并与强心甙合用;2)主要用于扩张性心肌病所致心衰。
扩血管药(减后负荷药)(见第22章抗高血压药)机制:
(1)舒张静脉(容量血管)-静脉回心血量前负荷-左室舒张末压缓解肺淤血症状;
(2)舒张小动脉(阻力血管)-外周阻力后负荷-心输出量增加动脉供血;特点:
(1)易产生耐受性,作用短,长期疗效不佳;
(2)不良反应亦多:
反射性心率加快,体位性低血压,水钠潴留等;(3)主要用于对正性肌力药物,利尿药无效的顽固性心衰病人。
利尿药(减前负荷药)(见第24章利尿药)主要用于轻度或中度心衰患者,尤其适于左心室舒张期充盈压升高(即前负荷升高)的心率不快易发生强心苷中毒的病例。