抗癌新药奥沙利铂医治晚期大肠癌.docx

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抗癌新药奥沙利铂医治晚期大肠癌

抗癌新药奥沙利铂医治晚期大肠癌

关键词：

奥沙利铂；顺铂；大肠癌；Ⅱ期临床实验

　　摘要　目的：

论述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。

方式：

综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。

结果：

奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合医治晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反映较顺铂轻。

结论：

奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。

　　ABSTRACT　OBJECTIVE：

Tobriefthepharmacologicalandclinicalstudiesof:

Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwere:

Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithbetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvancedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwith:

Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.

　　KEYWORDS　Oxaliplatin;Cisplatin;Colorectalcancer;PhaseⅡclinicaltrial

　　自顺铂（DDP）问世以来，各国研究者连年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严峻肾毒性。

1981年卡铂（CBP）进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的普遍应用。

用1，2-二氨环己烷（dach）基团代替DDP的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach的衍生物，从中分离出其左旋反式化合物，即奥沙利铂（oxaliplatin,L-OHP）。

　　L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。

结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子质量。

它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。

注射剂包装规格别离为50，100mg/瓶。

日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株挑选，发觉L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法国的Rogerbellon公司与Rhone-Poulence公司一起完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床实验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。

　　1　临床前研究

　　L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。

但是L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显不同。

DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15min，慢相结合需4～8h，而L-OHP那么在15min内完成全数DNA结合。

L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。

　　L-OHP在体外实验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶（5-Fu）耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。

L-OHP与DDP之间无交叉耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。

在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用，而DDP与5-Fu无此作用。

在铂克分子剂量相同的情形下，L-OHP对小鼠模型的成效至少与DDP相同，另外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。

用小鼠模型进行联合用药研究发觉，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。

美国国立癌症研究所抗癌药物挑选中心对DDP和L-OHP活性的研究发觉，二者抗瘤谱不同，彼其间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合利用〔2，3〕。

　　在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。

小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的清除可分为快速散布期（t1/2＝min）与缓慢期（t1/2＝49min）。

注射24h后，组织内总铂量散布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。

兔静注单剂量L-OHP或DDP后，前者在给药60min后即可测到游离铂和超滤铂，而后者那么要在90min后测出。

L-OHP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。

　　毒理学研究在犬实验中发觉轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下显现房颤（其他动物中未见心脏毒性），以上毒性均显著低于DDP〔4〕。

　　2　临床研究

　　　Ⅰ期临床实验　L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，散布相迅速，排除相很慢，半衰期为24h。

给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。

在人体2h内静注130mg/m2时，总铂血浆峰值为μg/ml。

静注终止时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。

血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。

本品要紧经尿排泄，给药后48h内45%经尿排出，d11经尿排出57%。

粪排泄率很低，11d后仅达5%〔5〕。

　　1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床实验，对多种给药方式进行评判，共125例患者参加。

研究发觉L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。

与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45mg/m2时，大部份患者显现恶心呕吐，腹泻不常见。

L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，要紧为感觉迟缓和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，严寒可诱发或加重病症，少数患者还可显现功能障碍。

未见有肾毒性。

全组无毒性死亡病例。

Ⅰ期临床研究中同时初步观看了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部份减缓（PR）。

Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135mg/m2，短时静滴，每3周重复。

　　　Ⅱ、Ⅲ期临床实验　自1957年以来，5-Fu一直是对晚期大肠癌最有效的药物，为此研制出多种5-Fu的衍生物及增强剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，如此虽对晚期大肠癌的疗效有必然提高，但仍有相当的距离。

临床前研究说明，L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同作用，在Ⅰ期试用中1例结肠癌患者获PR，为此L-OHP的Ⅱ期临床重点观看L-OHP对晚期大肠癌的疗效。

共139例组织学证明的晚期大肠癌入组，均为5-Fu医治后进展者，采纳L-OHP130mg/m2，2h静滴，有效率达10%〔6〕。

提示L-OHP与5-Fu无交叉耐药性。

　　在Ⅱ期临床多中心联合用药研究中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙（FA）联合用药共医治437例患者，其中大部份是化疗后进展者。

结果说明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，减缓率31%～53%，其中%～%达完全减缓（CR）。

其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。

Degramont等〔7〕采纳L-OHP100mg/m2，d1静点，～2g/m2，24h输注，加FA500mg/m2，每2周连用2d，医治46例5-Fu+FA医治后转移病灶进展或辅助医治后6月内复发者，结果取得1例CR和20例PR，有效率达46%。

值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR（45%）。

中位无进展生存期7月，中位生存期17月。

显示出L-OHP对晚期大肠癌的医治作用及与5-Fu/FA的协同作用。

Garufi等〔8〕采纳L-OHP+5-Fu/FA二线医治已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线医治13例，可评判者24例，其中7例获PR%），减缓期月，中位生存12月。

L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调剂作用。

Levi等〔9〕从1993年7月～1994年5月在欧洲8个肿瘤中心医治初治转移性大肠癌98例，每周期用L-OHP100mg/m2和FA1200mg/m2，5-Fu剂量每周期增至2800～3400mg，并依照时刻调整给药方案，64例%）有效，其中CR4例。

12例（12%）术后发觉肿块消失，86%已存活1年以上。

Giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时刻调整给药医治253例不能切除的转移性大肠癌，其中115例预先同意过化疗，63例（其中20例为二线化疗，36例获PR，7例获CR，有效率68%）化疗后行手术医治，完全切除43例（68%），部份切除4例（6%），未能切除16例（25%）。

术后7例未发觉肿瘤，20例切缘无肿瘤，估量中位生存超过37个月。

这一高手术率（63/253，25%）和切除率（43/253，16%）进一步证明该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长那么显示出有效化疗后完全切除的价值。

　　BertheaultC等〔11〕于1994年医治50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA，13例初治。

结果2例获CR，21例PR，减缓率达%。

　　3　不良反映

　　　神经系统毒性　可逆的外周感觉神经病变成剂量限制性毒性，要紧表现为感觉异样和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为82%，50%为临时性，19%为持续性，12%引发功能障碍。

毒性反映病症通常与用药剂量相关。

用药量达135mg/m2时发生率为54%，150～175mg/m2为80%，200mg/m2时为100%。

随着疗程增加，病症也会加重。

与神经毒性有关的其他病症，如咽喉部感觉异样或痉挛也有发生，但能自行消退。

严寒可诱发或加重神经毒性〔12〕。

　　　消化系统毒性　尽管常规已应用镇吐药预防医治，恶心呕吐仍较常见〔13〕，发生率为%，Ⅲ和Ⅳ度毒性为%；腹泻发生率%，Ⅲ和Ⅳ度为%。

粘膜炎为6%。

　　　血液系统毒性　单药利用引发的骨髓毒性少见。

血红蛋白下降为%，Ⅲ和Ⅳ度为%；白细胞减少发生率为%，Ⅲ和Ⅳ度为%；中性粒细胞下降为%，Ⅲ和Ⅳ度为%；血小板减少为%，Ⅲ和Ⅳ度为%。

　　　耳毒性　具有微弱的潜在耳毒性，远较DDP为轻〔14〕。

　　　其他　皮肤毒性发生率%，发烧%，注射进程中不适昏厥为1%，轻微肝功异样26%，未见肾功异样。

　　4　讨论

　　40年来，对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物，5-Fu+FA提高了有效率，但对生存期的改善似不睬想；另外，对5-Fu为基础方案抗拒者，尤其缺少有效药物。

第三代铂类化合物L-OHP与DDP抗瘤谱不同，彼其间无交叉耐药性，对晚期大肠癌，尤其是对5-Fu耐药者，L-OHP单药或与5-Fu联合利用均显示出令人鼓舞的疗效。

另外，本品对卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效，无明显肾毒性，耳毒性极微，血液学毒性较轻，因此，值得在临床上进一步扩大研究。

参考文献

　　1　RaymondE,DjelloulC,Buquet-FagotF,et（LOHP）andcisplatin（CDDP）incombinationwith5Fu，specificthymidasesynthase（TS）inhibitors（AG337,ZD1694）,andtopoisomeraseⅠ（Topo-1）inhibitors（SN38,CPT-11），inhumancolonic,ovarianandbreastAnnuMeetAmAssocCancerRes,1996,37∶A1981

　　2　RixeO,OrtuzarW,AlvarezM,et,tetraplatin,cisplatin,andcarboplatin:

spectrumofactivityindrug-resistantcelllinesandinthecelllinesofthenationalcancerinstitute'santicancerdrugscreenpharmacol,1996，52（12）∶1855

　　3　OrtuzarW,PaullK,RixeO,etoftheactivityofcisplatin（cp）andoxaliplatin（OXALI）aloneorincombinationinparentalanddrugresistantAnnuMeetAmAssocCancerRes,1994，35∶A1974

　　4　LegallicierB,LeclereC,MonteilC,etcellulartoxicityoftwoantitumouralagentsderivedfromPlatinum,cisplatinumversusoxaliplatinumonculturesoftubularproximalExpClinRes,1996,22

（2）∶41

　　5　MissetJL,BrienzaS,TaammaA,et,urinaryandfecalexcretionofoxaliplatinincancerpatients（PTS）.ProcAnnuMeetAmAssocCancerres,1996，37∶A1252

　　6　MachoverD,Diaz-RubioE,deGramontA,etconsecutivephaseⅡstudiesofoxaliplatin（L-OHP）fortreatmentofpatientswithadvancedcolorectalcarcinomawhowereresistanttoprevioustreatmentwithoncol,1996,7

（1）∶95

　　7　DeGramontA,VignoudJ,TournigandC,etwithhigh-doseleucovorinand5-fluorouracil48-hourcontinuousinfusioninpretreatedmetastaticcolorectalJCancer,1997,33

（2）∶214

　　8　GarufiC,BrienzaS,BensmaineMA,etofoxaliplatin（L-OHP）tochronomodulated（CM）5-fluorouracil（5-Fu）andfolinicacid（FA）forreversalofacquiredchemoresistanceinpatientswithadvancedcolorectalcancer（ACC）.ProcannuMeetAmSocClinOncol,1995,14∶A446

　　9　LeviF,DogliottiL,PerpointB,etintensified4-day（D）every2weekschronotherapywithoxaliplatin（L-OHP）,5-fluorouracil（5-Fu）andfolinicacid（FA）inpatients（PTS）withmetastaticcolorectalcancer（MCC）.ProcAnnumeetAmSocClinOncol,1995,14∶A568

　　10　GiacchettiS,AdamR,AlafaciE,etofliverandPulmonarymetastasesafterchronomodulatedchemotherapy（CMCT）inmetastaticcolorectalcarcinoma（MCC）.ProcAnnuMeetAmSocClinOncol，1994，13∶A652

　　11　BertheaultC,VitkovicF,JamiA,etintensification（DI）ofcircadian-rhythmmodulated5-fluorouracil（5-Fu）combinedwithoxaliplatin（L-OHP）andfolinicacid（FA）againstmetastaticcolorectalfeasibilityAnnuMeetAmSocClinOncol,1994,13∶A653

　　12　BrienzaS,VignoudJ,ItzhakiM,et（L-OHP）:

globalsafetyin682patients（PTS）.ProcAnnuMeetAmSocClinOncol,1995,14∶A513

　　13　Diaz-RubioE,MartyM,ExtraJM,etphaseⅡstudywithoxaliplatin（L-OHP）in5-Furefractorypatientswithadvancedcolorectalcancer（ACC）.ProcAnnuMeetAmSocClinOncol,1995,14∶A514

　　14　DegardinM,NguyenK,CarlierD,etaudiometricevaluationinpatients（PTS）withadvancedsquamouscellcarcinomaofheadandneck（SCCHN）treatedwithoxaliplatin（L-OHP）orcisplatin（CDDP）.ProcAnnuMeetAmSocClinoncol,1994,13∶A945