化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注387号附件.docx

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化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注387号附件

国食药监注〔2010〕387号附件：

化学药品CTD格式申报资料撰写要求

CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）

2.3.S.1基本信息

2.3.S.1.1药品名称

原料药的中英文通用名、化学名

2.3.S.1.2结构

原料药的结构式、分子式、分子量

2.3.S.1.3理化性质

原料药的主要物理和化学性质：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。

2.3.S.2生产信息

2.3.S.2.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。

2.3.S.2.2生产工艺和过程控制

（1）工艺流程图：

参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。

（2）工艺描述：

按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。

详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。

（3）生产设备：

参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。

（4）大生产的拟定批量：

kg（g）/批。

2.3.S.2.3物料控制

生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。

2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。

2.3.S.2.5工艺验证和评价

无菌原料药：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。

其他原料药：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和批生产记录（编号：

--，版本号：

--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。

2.3.S.2.6生产工艺的开发

简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。

详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

2.3.S.3.特性鉴定

2.3.S.3.1结构和理化性质

（1）结构确证

列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。

说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。

（2）理化性质

详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。

多晶型的研究方法和结果：

溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：

粒度检查方法和控制要求：

2.3.S.3.2杂质

按下表列明已鉴定的杂质：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（注明页码）。

2.3.S.4原料药的控制

2.3.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。

质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

外观

溶液的颜色与澄清度

溶液的pH

鉴别

有关物质

残留溶剂

水分

重金属

硫酸盐

炽灼残渣

粒度分布

晶型

其他

含量

2.3.S.4.2分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

有关物质、残留溶剂、含量等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。

2.3.S.4.3分析方法的验证

按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。

示例如下：

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

线性和范围

定量限

准确度

精密度

溶液稳定性

耐用性

详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。

2.3.S.4.4批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。

2.3.S.4.5质量标准制定依据

质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。

2.3.S.5对照品

药典对照品：

来源、批号。

自制对照品：

简述含量和纯度标定的方法及结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。

2.3.S.6包装材料和容器

项目

包装容器

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。

2.3.S.7稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

样品情况：

（按下表填写）

批号

生产日期

生产地点

批量

包装

试验类型

例如，影响因素、加速或长期试验

考察条件：

（按下表填写）

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。

拟定贮存条件和有效期：

2.3.S.7.3稳定性数据

按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。

考察项目

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规定

有关物质

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。

本表的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）

2.3.P.1剂型及产品组成

（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

（2）如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

2.3.P.2产品开发

简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。

2.3.P.2.1处方组成

2.3.P.2.1.1原料药

简述原料药和辅料的相容性试验结果。

详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1（注明页码）。

简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。

2.3.P.2.1.2辅料

简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。

详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（注明页码）。

2.3.P.2.2制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（注明页码）。

以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。

示例如下：

处方组成变化汇总

小试处方

中试处方

大生产处方

主要变化及原因

支持依据

过量投料：

过量投料的必要性和合理性依据。

2.3.P.2.2.2制剂相关特性

简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：

（1）口服固体制剂的溶出度：

样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；比较结果。

（2）有关物质：

样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。

2.3.P.2.3生产工艺的开发

生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（注明页码）。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。

示例如下：

生产工艺变化汇总

小试工艺

中试工艺

大生产工艺

主要变化

支持依据

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其它

指标

2.3.P.2.4包装材料/容器

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（注明页码）。

2.3.P.2.5相容性

简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

详细信息参见申报资料3.2.P.2.5（注明页码）。

2.3.P.3生产

2.3.P.3.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

2.3.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。

（2）工艺描述：

按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围。

详细内容参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。

（3）主要的生产设备：

参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。

（4）大生产的拟定规模：

制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。

2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。

2.3.P.3.5工艺验证和评价

无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--），参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。

其他制剂：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--）参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和批生产记录（编号：

--，版本号：

--）样稿参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。

2.3.P.4原辅料的控制

按下表提供相关信息：

成分

生产商

批准文号

质量标准

工艺过程中溶剂的使用与去除

2.3.P.5制剂的质量控制

2.3.P.5.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。

如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（注明页码）。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

鉴别

降解产物

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

粒度分布

无菌

细菌内毒素

其他

含量

2.3.P.5.2分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

降解产物、残留溶剂、含量等。

列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（注明页码）。

2.3.P.5.3分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。

示例如下：

有关物质方法学验证结果

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

耐用性

色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性

详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（注明页码）。

2.3.P.5.4批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（注明页码）。

2.3.P.5.5杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。

示例如下：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（注明页码）。

2.3.P.5.6质量标准制定依据

质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（注明页码）。

2.3.P.6对照品

药典对照品：

来源、批号。

自制对照品：

简述含量和纯度标定的方法及结果。

2.3.P.7稳定性

2.3.P.7.1稳定性总结

（1）试验样品

批号

规　　格

原料药来源及批号

生产日期

生产地点

批　　量

内包装材料

（2）研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

已完成的考察时间（计划考察时间）

影响因素试验

高温

高湿

光照

其它

加速试验

中间条件试验

长期试验

其它试验

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置

条件

考察

时间

考察

项目

分析方法及其验证

研究

结果

配伍稳定性

多剂量包装产品开启后稳定性

制剂与用药器具的相容性试验

其它试验

2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。

基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：

拟定内包材

拟定贮藏条件

拟定有效期

对说明书中相关内容的提示

2.3.P.7.3稳定性数据

按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。

考察项目

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规定

降解产物

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

溶出度

45min不低于80%

在0至18个月考察期间，各时间点均符合规定，未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法，5.0%～05.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未显示出明显的变化趋势

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。

本表的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式申报资料撰写要求（原料药）

一、目录

3.2.S　原料药

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

3.2.S.1.2结构

3.2.S.1.3理化性质

3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1　生产商

3.2.S.2.2　生产工艺和过程控制

3.2.S.2.3　物料控制

3.2.S.2.4　关键步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5　工艺验证和评价

3.2.S.2.6　生产工艺的开发

3.2.S.3特性鉴定

3.2.S.3.1　结构和理化性质

3.2.S.3.2　杂质

3.2.S.4原料药的质量控制

3.2.S.4.1　质量标准

3.2.S.4.2　分析方法

3.2.S.4.3　分析方法的验证

3.2.S.4.4　批检验报告

3.2.S.4.5　质量标准制定依据

3.2.S.5　对照品

3.2.S.6　包装材料和容器

3.2.S.7　稳定性

3.2.S.7.1　稳定性总结

3.2.S.7.2　上市后稳定性承诺和稳定性方案

3.2.S.7.3　稳定性数据

二、申报资料正文及撰写要求

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。

3.2.S.1.2结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

3.2.S.1.3理化性质

提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制

（1）工艺流程图：

按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

（2）工艺描述：

按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

（3）生产设备：

提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

（4）说明大生产的拟定批量范围。

3.2.S.2.3物料控制

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。

示例如下：

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

3.2.S.2.5工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。

3.2.S.2.6生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。

提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

试制地点

试制目的/样品用途注1

批量

收率

工艺注2

样品质量

含量

杂质

性状等