莫西沙星调研报告.docx

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莫西沙星调研报告

抗菌药物莫西沙星技术及市场

调研报告

-------药业有限公司

第一部分调研情况概述………………………………………………………4

第一节调研背景及目的……………………………………………………4

第二节调研对象及内容……………………………………………………5

第三节调查研究的方法……………………………………………………5

第二部分调查结果综合分析…………………………………………………6

第一章莫西沙星概述………………………………………………………6

第一节基本性质……………………………………………………………6

第二节项目概况……………………………………………………………7

一．产品研发状况…………………………………………………8

二．知识产权状况…………………………………………………8

三．项目申报情况…………………………………………………8

四．产品性能优势…………………………………………………8

五．产品市场优势…………………………………………………9

第三节莫西沙星发展历程…………………………………………………10

一．第一代：

1962年萘啶酸……………………………………10

二．第二代：

1974年吡哌酸……………………………………10

三．第三代：

1979年诺氟沙星、环丙沙星等…………………10

四．第四代:

：

1999年莫西沙星、加替沙星等…………………11

第四节莫西沙星作用机制…………………………………………………19

一．主要机制…………………………………………………19

二．其他可能机制…………………………………………………20

第五节药理学特性及临床研究进展………………………………………21

一．药理学特性……………………………………………………21

二．临床研究与应用………………………………………………23

第二章莫西沙星生产技术现状及发展趋势………………………………32

第一节莫西沙星生产技术研究现状………………………………………32

第二节与莫西沙星相关的专利介绍………………………………………38

第三章2010年喹诺酮类抗感染药物市场结构分析………………………48

第一节中国抗菌药物市场概况……………………………………………48

第二节抗感染药产业结构…………………………………………………49

一．抗感染药物的产业结构分布…………………………………49

二．抗感染药市场分布………………………………………………49

三．全身抗菌药市场分布…………………………………………50

四．2009年各类抗感染药物份额………………………………50

五．2009年抽样医院销售额领先的20种抗感染药……………52

第三节喹诺酮类药物产品分布和市场结构…………………………………52

1．喹诺酮药物分类………………………………………………52

2．第三代喹诺酮特点………………………………………………53

3．第三代喹诺酮分类……………………………………………54

4．我国批准上市的国产喹诺酮药物分布…………………………54

5．批准过的喹诺酮进口许可证（含过期）………………………54

6．2009年医保目录和国家基本药物目录………………………55

7．喹诺酮类药物国内市场结构…………………………………55第四节喹诺酮类制剂生产及销售情况……………………………………60

第五节喹唑酮类原料药生产及销售情况…………………………………68

一．国内喹诺酮类原料药分布及产销情况分析…………………68

二．喹诺酮类原料药出口现状……………………………………72

第四章莫西沙星市场现状及发展趋势……………………………………77

第一节莫西沙星市场现状…………………………………………………77

一．全球销售数据…………………………………………………77

二．国内销售数据…………………………………………………77

第二节莫西沙星在喹诺酮类药物中的发展优势…………………………78

一．产品性能上的优势……………………………………………78

二．市场竞争优势…………………………………………………79

第三部分结论及建议…………………………………………………………81

第一节结论………………………………………………………………81

1.莫西沙星性能优异，市场竞争力强…………………………81

2.莫西沙星具有良好的市场现状和广阔的市场前景……………81

3.专利即将到期仿制热潮即将来临……………………………81

第二节建议………………………………………………………………82

一．加强新药创制工作……………………………………………83

二．加强新药仿制工作……………………………………………83

三．加强新药工艺研究工作………………………………………83

四．及时抢仿准备在先…………………………………………84

第一部分调研情况概述

第一节调研背景及目的

--省--药业有限公司是2002年初组建的一家民营高新技术企业，是--省重点扶持发展的“双百”民营企业之一，--市“诚信民营企业”，--省农业产业化龙头企业。

该公司坚持“以人为本、科技创新”的思想理念，贯彻落实科学发展观，锐意进取，开拓创新，在短短9年的时间内，突飞猛进，取得了骄人的经营业绩，2010年再创新高，创造了全年销售收入7.33亿元的优良业绩。

在市场经济体制下，医药制造业行业竞争十分激烈，同时，药物产品更新换代也是日新月异。

目前，---公司的原料药产品仅有----------------等品种，且均为国内外生产了几十年甚至上百年的老产品，虽然这些品种在同行业中都显示了较强的竞争实力，但就企业总体情况来看，企业的市场竞争力仍然有限，主要原因是缺乏经济效益特别好的支柱型龙头产品，到目前为止，尚无前景较好的新药上马。

要想使企业发展更高、更强、更快，新产品开发势在必行。

依靠科技，提高产品技术含量，降低生产成本，快速适应产品更新换代的需要是企业取得长足发展的必由之路。

根据公司“四三规划”总体目标和2011年新产品开发计划，技术部初步将卡培他滨、莫西沙星等产品列为2011年原料药预选开发项目。

为此，技术部迅速对包括卡培他滨、莫西沙星、阿伐他汀、替加环素等在内的六个优选原料药项目开展了技术及市场情况调研工作，其目的在于，全面了解和分析卡培他滨技术研究进展和国内外市场动态，为2011年度研发项目的最终确定提供参考。

第二节调研对象及内容

技术部于2011年2月1日至2月15日开展了调研工作，通过报刊、杂志、网络等有效途径，广泛收集产品技术和市场信息，查阅了大量国内外近十年文献资料，对抗肿瘤药物卡培他滨的国内外主要生产企业、产品应用情况、国内外生产技术现状、生产技术研究进展和国内外市场情况进行了调查研究。

第三节调查研究的方法

由于时间和精力有限，加之同行业竞争激烈，企业知识产权保护意识不断加强，搜集同行业真实、完整信息难度加大。

因此，本次调研主要采用了文案调查法，而没有采用实地调查法，对收集到的文案资料采用聚类分析法和典型调查法进行分析研究，进而得出结论。

所查资料为近十年的国内外文献，具有一定的可信度和参考价值。

需要说明的是，文案调查法与其它各种调查方法一样，具有一定的局限性。

这种局限性具体表现在，调研内容和结果与文献资料占有量的多寡、文献资料的时间跨度、文献作者行文是否严谨、文献作者所掌握的信息是否真实、全面等诸多因素有关。

因此，本调研报告所述的内容和观点难免有偏颇之处，仅供参考，特此申明。

第二部分调查结果综合分析

莫西沙星是人工合成抗菌药的一种，是由德国拜耳公司（Bayer）研制的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药物，为DNA拓扑异构酶抑制剂。

本文主要从产品概述、药理学特点和临床应用研究进展、生产技术研究进展以及市场情况等方面来分别阐述和综合分析：

第一章莫西沙星概述

第一节基本性质

【中文名】莫西沙星

【通用名】Moxifloxacin

【商品名】拜复乐Actira（Bayer）

【CAS号】151096-09-2

【CAS号】186826-86-8（盐酸盐）

【化学名】1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4aS,7aS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸（盐酸盐）

1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[（4aS,7aS）-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarboxylicacid

【结构式】

莫西沙星

盐酸莫西沙星

【分子式】莫西沙星C21H24FN3O4（401.43）

盐酸莫西沙星C21H24FN3O4•HCl（437.90）

【理化性质】

莫西沙星盐酸盐为白色至淡黄色结晶性粉末，熔点324-325℃，旋光[α]D23=-132℃（C0.5，H2O）；游离碱（莫西沙星）熔点：

203～208℃（分解），（C0.4，CHCl3）。

【上市情况】

1999年在德国首次上市，同年12月在美国上市；2002年在我国上市。

【适应症】细菌感染

【用法与用量】

拜复乐片，一日1次，每次400mg。

注射用盐酸莫西沙星，静脉滴注，任何适应症均推荐一次400mg，一日1或2次。

第二节项目概况

一．产品研发状况

莫西沙星（Moxinoxacin）是一个新的8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药，是由德国Bayer公司研制的一类新药,1999年首次在德国上市，先后在英国,美国,墨西哥等国家上市和应用，2002年在中国上市。

二．知识产权状况

1-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物制备方法，专利号为sdCN94100328.0，98.11.12，8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法，专利号为sdCN02131962.6，1993.01.09，喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物，专利号为sdCN98109504.6，以上三项化合物专利保护期为20年，最早要到2012年底到期。

99813124.5拜耳2004.05.19授权片剂采用乳糖，00811427.7拜耳2006.03.22授权氯化钠注射液，200580042161.6爱尔康2008.01.16实审滴耳液，另有多个国内企业申请专利.。

三．项目申报情况

根据国家规定，专利到期前2年便可提出申请，化合物专利2012年底到期，申请报原料没问题，氯化钠注射液有专利，现在不宜申报，现在可以申报的剂型有：

片剂，葡萄糖注射液，小水针。

四．产品性能优势

1.莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。

抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。

拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。

2.莫西沙星在体内活性高。

3.莫西沙星口服后可以很快被几乎完全吸收。

绝对生物利用度总计约91％。

达峰时0.5～4小时。

4.莫西沙星给药不受进食影响。

半衰期达12小时。

不经细胞色素P450酶代谢。

减少了药物间相互作用的可能性。

5.肾脏代谢45％，肝脏代谢52％，肾功能损害和轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。

五．产品市场优势

莫西沙星（Avelox，Avalox）莫西沙星是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。

2002年销售额达到3.33亿美元，进入了2002年世界十大畅销抗生素药物，列第8位。

德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8.22亿美元，在全球畅销处方药排名第129位；2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长25.8%；2008年上半年为5.75亿美元。

2002年下半年，莫西沙星在我国上市，由拜耳及北京拜耳医药保健有限公司进行销售，重点市场是我国大中城市的主要医院。

该药2004年进入国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率：

2003年到2007年的复合增长率为116%，2007年城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了75.1%；2008年上半年为1.62亿元。

由上述数据可见，作为新一代喹诺酮类抗菌药，莫西沙星具有良好的经济价值和广阔的市场前景。

第三节莫西沙星发展历程

莫西沙星为人工合成抗菌药喹诺酮类（喹诺酮类，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药。

喹诺酮类以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。

妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。

本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性，是理想的抗菌药）的一种，具体发展如下：

一．第一代：

1962年萘啶酸（nalidixicacid）

1962年研发的第一代同类产品为萘啶酸（本科室具有该产品的成熟完整大生产工艺）。

该品种抗菌谱窄,对大多数G-菌有效，但对铜绿假单胞菌无效，抗菌力弱，口服吸收差，血药浓度低，AR多，现已逐步被淘汰。

二．第二代：

1974年吡哌酸（pipemidicacid）

吡哌酸抗菌活性＞萘啶酸,抗菌谱由G-菌扩大到部分G+菌，对铜绿假单胞菌有效，但血药浓度低，主要用于尿道或肠道感染。

三．第三代：

1979年诺氟沙星（norfloxacin）、环丙沙星等

诺氟沙星、环丙沙星等第三代产品口服易吸收，血药浓度大为提高，分布广，扩大和增强了抗菌活性：

G+球菌、衣原体、支原体、军团菌及分枝杆菌。

四．第四代：

1999年莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星等

第四代产品吸收快，体内分布广，抗菌作用进一步增强：

既保留了钱三代抗G-菌的活性，又明显增强了G+菌的活性，特别是增加了对厌氧菌的抗菌活性；临床既用于需氧菌感染，也用于厌氧菌感染，还可用于混合感染，对绝大多数致病菌的综合临床疗效已经达到或超过了β－内酰胺类抗生素。

4.1第四代产品上市情况

表一第四代喹诺酮类产品上市情况表

药品名称商品名称上市时间上市公司首次上市国家

格帕沙星GrepafloxacinRaxar1997年6月日本大冢

（2000年因心脏毒性葛兰素-威康撤回上市）葛兰素-威康德、英、美

曲伐沙星TrovafloxacinTrovan1997年9月美国辉瑞美、瑞、加

（99年欧盟禁售）

莫西沙星Moxifloxacin拜复乐Avelox1999年6月德拜耳公司德、英、墨

吉米沙星Gemifloxacin1999年12月美国史克必成美国

加替沙星（gatifloxacin）1999年12月日本杏林制药美国

（因对糖代谢有影响2006年6月施贵宝在美国撤市）

4.2第四代产品简介

4.2.1格帕沙星

格帕沙星的化学结构与环丙沙星相似，但在5位上取代有甲基，在7位的哌嗪环上有3-甲基取代，根据对氟喹诺酮类抗菌药物构效关系研究的规律表明，格帕沙星一日一次给药，组织渗透力强，抗菌谱广，甚至对衣原体也有效。

对肺炎链球菌等革兰阳性菌效果显著，如对青霉素耐药的肺炎链球菌造成的社会获得性肺炎比环丙沙星的疗效要强4倍，其它如光毒性、药物相互作用及不良反应等均比现有的氟喹诺酮类抗菌药少见。

但格帕沙星在临床应用后可出现致死性的心律失常，并被怀疑与13例死亡病例有关。

1999年10月27日英国葛兰素-威康公司宣布，从全球市场上撤销格帕沙星。

4.2.2曲伐沙星（Trovafloxacin）

曲伐沙星：

1997年9月由美国辉瑞公司首先在美国、瑞士、加拿大上市。

其结构由于在母环氮1位上引入了2，4二氟苯基，7位上取代基为3氨基吡咯烷基，明显增强了对革兰阳性球菌和厌氧菌的抗菌活性，是喹诺酮类药物中对耐青霉素肺炎球菌具有很高活性的药物之一。

对许多革兰阳性菌，曲伐沙星的活性均优于环丙沙星及司帕沙星。

在已完成的临床病例中未发现光敏反应、癫痫发作及心血管病等副作用。

但1999年6月，FDA收到100份服用曲伐沙星后肝中毒的报告，其中严重肝坏死14例，死亡6例。

FDA于是决定严格限制曲伐沙星的使用，仅用于威胁生命并用其它药物无法治愈的感染。

随后，欧盟决定暂停曲伐沙星在欧洲的销售，虽然辉瑞公司对欧盟的决定不服，但很难说服欧盟收回禁令。

4.2.3莫西沙星（moxifloxacin）

抗菌谱广、抗菌活性高，但对肠球菌和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，对铜绿假单胞菌中度敏感。

莫西沙星是德国Bayer公司研制成功的氟喹诺酮类抗菌药。

由于它具有广谱抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体、军团菌等的活性远优于环丙沙星，同时由于半衰期较长，每日1次400mg即可获得十分满意的临床效果，所以拜耳（Bayer）公司对它的市场前景寄以厚望。

本品自1999年9月首次在德国批准上市后，现已先后在英国、美国、墨西哥等国上市，在欧洲其它国家和拉丁美洲的上市申请均在审批中，同时在中国申请了专利，已经成为继环丙沙星后市场销售额最佳的喹诺酮类药物之一。

4.2.3.1抗菌活性

对临床分离的革兰氏阳性菌的抗菌活性试验表明，莫西沙星对肺炎链球菌、无乳链球菌等链球菌属的活性是左氧氟沙星和环丙沙星的4～64倍。

对喹诺酮敏感的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，莫西沙星的MIC90均为0.06mg/Ｌ，是左氧氟沙星的4～8倍，是环丙沙星的8～16倍。

对溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍，是环丙沙星的8倍。

对喹诺酮耐药的表皮葡萄球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星的32倍。

对肠球菌和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌的活性均较弱，MIC90均为16～32mg/Ｌ；而对铜绿假单胞菌的活性（MIC90为8mg/Ｌ）仅是左氧氟沙星和环丙沙星的1/16～1/32。

4.2.3.2不良反应

莫西沙星所引起的不良反应通常轻微且短暂，仅导致3.8%的患者终止治疗，常见的不良反应为恶心（7.2%）、腹泻（5.7%）和头昏（2.8%），偶见白细胞、凝血酶原减少、嗜酸性粒细胞增多；贫血、血小板减少；过敏；精神系统症状等，并可引起QT间隔延长。

未见药物相关的光毒性。

4.2.4吉米沙星（Gemifloxacin）

对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和呼吸道病原菌（如流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌和肺炎球菌）有很好的疗效。

体外抗菌活性试验证实，吉米沙星抗肺炎链球菌的活性较环丙沙星、司氟沙星、格帕沙星和莫西沙星等要强，对青霉素和红霉素耐药的不同肺炎菌株的抗菌活性比环丙沙星高16～64倍。

临床上可用于呼吸道感染的治疗。

另外吉米沙星抗金黄色葡萄球菌的抗菌后效应（ＰＡＳ）为2小时，抗大肠杆菌的ＰＡＳ为16小时。

4.2.5加替沙星（gatifloxacin）

对粪肠球菌敏感，对铜绿假单胞菌和MRSA中度敏感；对屎肠球菌不敏感。

光毒性低。

加替沙星以1位为环丙基，6位为氟的喹诺酮环为基本骨架，7位上的3甲基哌嗪基能改善对革兰阴性菌的抗菌活性，提高口服吸收率和延长血浆清除半衰期，而其8位上甲氧基的引入，不仅增强了对革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌作用，同时也降低了光毒性。

体外抗菌活性：

对革兰阳性菌的活性：

加替沙星对革兰阳性菌的抗菌活性与司氟沙星和托氟沙星相近，强于诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星。

本品对葡萄球菌属（耐甲氧西林和耐喹诺酮葡萄球菌除外）、链球菌属、粪肠球菌的MIC90在0.10～0.78mg/Ｌ之间，

抗菌活性强于诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星，与司氟沙星（sparfloxacin）和托氟沙星（tosufloxacin）相近。

对耐甲氧西林和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌的MIC90分别为6.25mg/Ｌ和12.5mg/Ｌ，与司氟沙星和托氟沙星相近，较诺氟沙星和环丙沙星活性强。

但加替沙星同其他氟喹诺酮药物一样对屎肠球菌的活性很低。

对革兰阴性菌的活性：

加替沙星对革兰阴性菌的抗菌活性与司氟沙星相似，稍弱于环丙沙星和托氟沙星。

本品对大多数肠杆菌科（包括阴沟肠杆菌和奇异变形杆菌）显示高抗菌活性，ＭＩＣ90≤0.39mg/Ｌ，对弗劳地枸橼酸杆菌、雷极氏普鲁菲登氏菌和粘质沙雷氏菌的ＭＩＣ90分别为1.56、1.56和12.5mg/Ｌ。

对铜绿假单胞菌的ＭＩＣ90为6.25mg/Ｌ。

流感嗜血杆菌对加替沙星高度敏感，其MIC90与托氟沙星一样均为0.013mg/Ｌ。

加替沙星对淋球菌显示出较高的抗菌活性，MIC90为0.025mg/Ｌ。

对氟喹诺酮高度耐药的淋球菌的抗菌活性分别为托氟沙星和氟罗沙星的2倍和4倍，对氟喹诺酮中度耐药的淋球菌的抗菌活性分别为托氟沙星和氟罗沙星的4倍和16倍，对氟喹诺酮敏感的淋球菌的抗菌活性较其他氟喹诺酮类抗菌药物高2～4倍。

因对糖代谢有影响2006年6月施贵宝在美国撤市。

4.2.6克林沙星（clinafloxacin）

本品由美国Warner2Lanbert公司研制，其Ⅲ期临床已完成，由于有光毒性和降低血糖的不良反应，该公司仅申请其注射剂上市，并限用于住院重病人，后来重新评价其风险与效益后决定停止其上市申请〔9〕。

4.2.7普卢利沙星

本品由日本新药公司于80年代末期开始研制，它是噻丁啶2喹啉羟酸衍生物的脂溶性前体药物，已在日本上市，在欧洲等地开展广泛的治疗呼吸道、尿路等感染的临床研究。

在日本，普卢利沙星进行了治疗内科、泌尿科、外科、妇产科、皮肤科、耳鼻喉科、眼科、牙科、口腔外科感染及感染性肠炎等总共1822例患者的疗效分析。

总的临床有效率为85.16%。

其中对呼吸道感染的有效率的85.11%，对感染性肠炎为97.19%，对尿路感染为83.13%，对扁桃体、扁桃周围脓肿为84.16%，对浅表性化脓性疾病为94.10%；对外科感染为86.13%，对胆道感染为77.10%，对妇科感染为91.19%，对耳鼻喉科感染为77.10%，对眼科感染为88.19%，对牙科、口腔科感染为74.16%。

对革兰氏阳性菌的清除率为86.11%，革兰氏阴性菌为97.15%。

不良反应发生率为3.15%。

4.2.8巴罗沙星

本品由日本中外制药于1988年首次合成并与安万特公司联合开发研究，在日本完成Ⅲ期临床后，两公司停止研发，于1996年将巴罗沙星在世界范围内的许可权转给了韩国的Choongwae公司，后者在韩国对该产品进行了进一步的临床研究和策划后于

2002年9月17日获得上市许可，同年11月27日正式在韩国市场推出巴罗沙星片剂，用于治疗泌尿道感染、呼吸道感染和一般感染。

本品对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱活性，其中对临床分的MSSA、MRSA、表葡菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌的MIC90分别为：

0.2、6.25、0.2、0.39和0.39μg/mL，其活性是氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星的4～16倍，与司帕沙星相当。

对革兰氏阴性菌的活性总体讲相当于或低于氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星。

对厌氧菌的活性优于氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星，相当于或弱于司帕沙星。

本品血中半衰期为7～8h，主要以原型由尿排泄，48h内的累积尿中排泄率为70%～80%。

本品无潜