无菌制剂硬件要点上半部分讨论现场36问解答解析.docx

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无菌制剂硬件要点上半部分讨论现场36问解答解析

无菌制剂硬件要点上半部分讨论现场36问解答

1、化验室在做微生物或无菌验证时有些污染菌要通过排风系统排出去,该如何防止对空气的污染呢?

装中效还是高效?

中效或高效时间长了肯定要累积菌呀。

如果仅仅考虑微生物的污染,排气口安装HEPA过滤器,将外排气流过滤,防止微生物扩散造成环境污染。

如果生物试验中涉及了微生物样品和微量化学试剂（非腐蚀性,因为HEPA过滤器并不能有效过滤清除化学气体,所以排风一定要排出室外,同样需要装高效过滤器,如需要安装活性炭过滤器,可以吸附有机溶剂。

如果生物试验中涉及了细胞毒素类药物,例如各类癌症治疗药物,必须使用细胞毒素安全柜。

以上情况,排风均安装高效过滤器,需定期灭菌,需对生物安全柜定期检测。

2、在验证的时候要核算冷热量吗要核算设备选型吗

这不是在验证的时候核算,是在洁净厂房设计的时候就要核算,根据房间设备的发热、发尘、产湿情况,计算房间的送风温度对于湿、热负荷的稀释作用,计算加大送风量,增大换气次数,把湿、、热、尘带走,否则,房间的湿、热、尘无法有效排出。

3、产尘量大的房间是必须直排,还是可以回收利用,如果回收利用最节省的也容易被专家认可处理方式是什么?

设置回、排风自动切换,产尘操作的时候局部全排风,不操作的时候全回风,这样自动控制,确保房间压差稳定,又节能环保。

这个回、排风风管要独立,不可公用。

4、我的疑问1.压差和梯度压差怎么控制或操作2.送风量唤气次数和压差之间有关系吗?

这个问题,还是看看论坛发的文章吧,论坛搜索“压差”有一大堆的论述文章。

送风量、换气次数与压差没有直接关系,绝对压差只与送风量、回排风量的差值有关系,相对压差只与两个房间的绝对压差有关系,两个房间的绝对压差之差,就是相对压差。

5、末端高效压差监控有必要吗?

个人认为有必要,可以随时监测高效的压差,反映高效的衰减,但是很少有人在线监测高效的压差,更别说监测每一块高效的压差了,大部分都是监测初、中效压差、层流的压差,如果想检测高效的压差,可以选取有代表性的房间监测,比如每个关键房间监测一个高效,基本上可以反映出这个房间所有高效的堵塞情况,但是高效的泄漏情况,还是需要在线粒子间接反映。

6、新风口用装防火阀么?

防火阀一般安装在通风、空调系统的送、回风管路上,平时呈开启状态,火灾时当管道内气体温度达到70℃时,易熔片熔断,阀门在扭簧力作用下自动关闭,防止火势蔓延。

排烟防火阀安装在排烟系统管路上,平时一般呈关闭状态,发生火灾时自动打开排烟。

一般新风阀没有必要安装防火阀。

如果是单独的新风机组,可以在新风机组的送风口安装防火阀。

7、我看我家的干热烘箱对开门的门都到地面高度了这样能达到要求么?

开门不会二次污染?

固体制剂烘干颗粒、中药烘干浸膏的烘箱,老式的都是就地开门,还有活动轨道外伸,便于车架就地进出,开门显然会对烘箱内部造成一定的污染,但是对于口服制剂应该可以接受吧,现在的烘箱,尤其是无菌烘箱,应该和湿热灭菌柜一样开门设计,需要转移架车来进出烘架比较好。

8、要是一个过滤器有点堵塞定风量阀好使么?

定风量阀是一种机械式自力装置,风量控制不需要外加动力,它依靠风管内气流力来定位控制阀门的位置,从而在整个压力差范围内将气流保持在预先设定的流量上。

简单解释,在一个主送风管的风量、风压不断变化的送风系统中,定风量阀可以自动调节阀后的风量使之恒定,比如前端送风压力低了、后端过滤器堵塞了,都会造成通过定风量阀的风力减弱,这时候风阀开度就会自动增大,让通风量增加,如果这种变化在定风量阀的调节范围内,风管又足够大,理论上可以很好地稳定阀后送风量。

9、D级车间的消毒最好用什么呢?

我们现在还在用甲醛熏蒸。

甲醛可用于洁净区空间环境灭菌,效果比较好,众所周知的原因,逐渐被VHP替代或者被杀孢子剂（过氧化氢与过氧乙酸混合物替代。

D级区消毒,不是灭菌,可以用臭氧,也可以用双氧水蒸汽消毒,VHP当然更好,没有最好,只有更好。

消毒、灭菌时注意控制环境湿度,基本要求50%以下较好。

10、高效检漏用普通尘埃粒子计数器进行扫描可以吗?

合格标注是什么?

以上网页可以参考,解释的比较详尽。

被各国GMP法规、指南认可的只有DOP法（或者PAO。

中国的《GB50591-2010洁净室施工及验收规范中》有3种方法:

光度计法、粒子计数器法、气溶胶法。

一般主张用PAO法。

11、空调系统性能确认周期要几天?

有人规定HVAC系统PQ连续运行分为3个周期,每个周期7天。

若在连续运行的3个周期中,悬浮粒子数、沉降菌数、压差控制均符合设计要求及相应级别洁净区标准规定的要求,可判定系统通过PQ。

温湿度控制的PQ结果应以全年为一个周期,经过一年四季的变化,才能全面评价HVAC系统对洁净区的温湿度的控制能力。

但是21天的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测周期与次数没有确定,以在线监测,似乎不算验证的范畴。

个人认为PQ可以连续动态检测次数为准,连续3次动态监测环境温湿度、洁净度、微生物等指标合格,就可以判定PQ合格,转入日常监控,一年的数据回顾做一个综合评价。

形式并不十分重要,重要的是你应该怎么做,都做了哪些该做的工作。

12、臭氧灭菌PQ的监测项目?

需要做挑战性试验吗?

臭氧灭菌,据很多人说一般达不到挑战性试验的要求,但是也有人用枯草芽孢杆菌做挑战性微生物试验。

这个我没有实际做过,不太清楚。

如果是消毒的话,是否还要做做挑战性?

一般用臭氧日常消毒,甲醛或VHP定期灭菌。

臭氧浓度十分重要,因为臭氧的半衰期是30Min,所以选型的时候要考虑臭氧发生量与衰减量的平衡,保证环境空间的臭氧浓度。

这个问题我不太专业,知道的可以继续回答。

13、请问可以用速率法测定D级区的自净时间?

自净时间,中国新版GMP法规有明确的定义,应该是从动态合格转到静态合格的时间。

我个人的理解,测试这个自净时间就够了。

各种法规要求

EU-GMPAnnex1:

Theparticlelimitsgiveninthetableforthe“atrest”stateshouldbeachievedafterashort“cleanup”periodof15-20minutes（guidancevalueinanunmannedstateaftercompletionofoperations.

中国GMP:

生产操作全部结束,操作人员撤离生产现场并经15~20分钟自净后,洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。

ISO14644-2:

2000,Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments—Part2:

SpecificationsfortestingandmonitoringtoprovecontinuedcompliancewithISO14644-1也可以参考。

自净能力可通过100:

1自净时间或自净速度进行评估。

该测试方法似乎不推荐用于ISO8级和9级,即不推荐D级使用,原因我也不清楚。

这种测试比较麻烦,想做也可以。

14、成品灭菌F0值规定大于8,验证和实际生产时都达到14了,这样可以接受吗?

需要额外做什么项目的检测?

特别是杂质项目?

F0值14大于规定8,应该可以了吧,为什么不可以?

额外做什么项目,我还真不清楚,灭菌前后的杂质研究应该是研发阶段就做的吧。

这个问题我不太懂。

15、现在c,d级日常监测浮游菌么?

无菌制剂的C、D级肯定监测。

口服制剂的D级,参照无菌制剂的D级设置和管理,日常监测周期根据生产工艺和产品特性进行风险评估,简单说,就是你可以自己确定是否检测、检测周期多长。

一般的每月、每2月、每季度我觉得都可以,自己定,目的是有效控制。

16、空调系统验证压差、温湿度等可以只在运行确认中做吗?

个人理解,恐怕只在OQ中做确认不行,OQ中确认压差、温湿度是可控的,能升能降。

PQ中确认压差、温湿度始终可控在可接受范围内,并且稳定可靠。

17、环境熏蒸时生物挑战布点时选哪些位置呀

关于EM,我不是很精通,我个人认为选择关键区域的关键操作位置就可以了。

但是有人建议选择最差点,最差点怎么判断,这个就比较复杂了。

干、湿热灭菌柜选择最冷点,也是均布探头经验证才找出来的。

18、什么是初阻力?

什么是终阻力?

初阻力应该是过滤器新装后,在设计的正常运行条件下的表压降阻力值。

每一个过滤器上都标有额定初阻力,是在额定送风静压、额定风量条件下的初阻力,可能与实际安装环境下的初阻力有差异,一般初阻力读数以实际安装示值为准。

终阻力,就是你每天都要记录的表压阻力值,终阻力是在不段上升的,直到有一天上升到初阻力的1.5倍,就要换掉了。

如果突然有一天发现终阻力降低了,那么可能是过滤器泄露了。

19、请问气闸的压差表怎么安装比较合理?

是安装在K与D之间还是安装在K与气闸相邻的洁净室之间?

气闸间的压差表安装在气闸间两侧的房间,跨越气闸间安装。

避免了气闸间开关门对压差示值的影响,同时真实反映了气闸间两端的压差。

需要保持压差或者压差梯度的相邻房间,压差表安装在相邻房间之间。

20、擦拭取样适用于防标准是什么?

这个问题我没看明白,即使看明白了也不便于回答,因为这个我不太懂。

请懂的人回答一下。

21、A级有必要做自净时间测试吗?

如果需要用什么方法合格标准是什么?

没有必要,自净时间只与风速和层流高度有关。

22、最终灭菌的小容量注射剂的灌封机上面有FFU,四周有隔离罩,但人员可以开门进行扶瓶等操作,这里按何级别控制呀?

最终灭菌的小容量注射剂灌封环境是C+A,怎么说也是A级,不按A级控制按什么?

静态、动态都要符合A级标准,但是只有粒子可能会受到生产的干扰,比如无菌气体前充（氮气、比如灌装药液,这是正常的干扰,倒瓶时打开隔离罩,也是一种干预动作,会有污染的风险,所以要求制定严格的SOP,小心操作。

这些都是不可避免的,这几种情况下按照SOP操作,出现微粒偶然的不合格,可以不认为是一种污染事件,不做分析调查。

连续的有规律的粒子超标,认为是污染的前兆,需要调查。

23、环境消毒杀孢子剂现在用的广泛么?

主要用什么?

要做什么验证呢?

目前应用的非常广泛,是一种发展趋势。

可以XX一下配方。

我记得好像是过氧化氢与过氧乙酸一定比例的混合物。

环境灭菌验证,按照平时的洁净环境灭菌验证方法做就可以了,没什么特别的吧。

可以参考验证指南。

可以用生物指示剂做挑战性试验。

24、阴凉库温度性能确认最后结果通过计算平均温度来确认冷热点吗?

阴凉库的温湿度分布验证,应该与灭菌柜的温度分布验证类似。

有连续的温、湿度记录曲线的,可以查看曲线,应该一目了然。

如果是定时人工记录,可能就要计算平均值了。

阴凉库空调系统的验证,也要考虑四季变化因素,考虑四季环境温湿度对于库内温湿度的影响,库内四季的温湿度最差点可能不一样,也许是4个位置,需要把日常监控仪器放在每一个最差点,或者根据季节变化更换监测位置。

25、突然停电自控系统不是也会停机的吗?

需要安装UPS、EPS电源,保证自控系统和关键的A级区、层流等风机、动力设备在突发停电事故时由不间断电源供电。

具体根据风险情况设计与布置。

26、新风人均40立方,是不是所有洁净级别?

新风人均40立方/h,是基于人身健康的呼吸新鲜空气的需要,即使一般区,也是这个要求,所有洁净区也一样。

27、什么时间能组织一个中药提取的讨论?

可以组织,但是要有专业人员主讲,以后找到主讲人再组织,每月2次的蒲公英YY大讲堂,欢迎继续关注。

28、铝盖不灭菌可以吗?

无菌制剂,进入无菌区的铝盖,必须灭菌。

29、铝盖在供应商那里直接采用辐照灭菌,包装好,再生产使用时不就可以直接使用了吗?

铝盖灭菌的方式,一般还是以湿热灭菌为主,辐照,我没有接触过,效果如何不清楚,据说有用辐照的,因为包装问题没有通过审核,如果辐照可以,当然了进入无菌区只对外包装灭菌就可以直接传入使用。

30、配制室对于走廊是正压还是负压呢?

冻干的配制室对于走廊是正压还是负压呢?

有人说正压,也有人说负压,主要看谁对谁的污染风险更大。

更好的办法是设置负压气闸室。

31、回风滤布?

意思是在回风末端加一个初效?

就一个初效能防止新风对回风的交叉污染吗?

理论上不能防止新风通过回风倒灌入洁净区,即使装了中效,也一样达不到目的。

空调净化回风口过滤器的过滤效果是影响室内空气品质的一个重要因素,尤其是在保护末端设备及防止污染物交叉污染上具有重要意义。

如果发尘量不大,仅装初效滤布主要起一个平衡压差的作用,新风倒灌通过滤布也需要一定的压力。

发尘量大要装中效滤布,有敏感活性成分扩散的,要装高效风口。

要考虑回风阻力的增加。

32、回风在在初效前和初效后又有什么关系呢

回风在初效前,回风阻力大。

回风在初效后,回风阻力小。

主要考虑节能降耗。

回风相对比较干净的,可以直接回到初效后,发尘量大的,可以回到初效前。

33、通过不同的高效就可以以达到不同级别吗?

不同洁净级别的实现,靠过滤效率与换气次数两个条件。

34、亚高效是什么?

按JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》规定的方法检验,对粒径≥0.5μm微粒的大气尘计数效率≥95%而<99.9%的过滤器为亚高效空气过滤器。

介于中效和高效之间吧。

35、用非最终灭菌的生产线来生产最终灭菌产品国家局认可不?

我个人认为应该认可。

前提是最后成品还得进行最终灭菌。

法规规定了,能最终灭菌的不能用非最终代替,按照无菌工艺生产,是允许的,但是代替不了最终灭菌。

36、最终灭菌产品,如果采用的是隔离器或者密闭操作系统可以在D级下进行吗?

个人认为,法规要求C+A,就一定不允许D+A,同时,A一定要符合A级要求,背景级别高低只是决定了潜在风险的大小。

本人水平有限,回答不尽完善与正确,欢迎大家继续发帖讨论。