1214 20mg洛伐他汀片工艺验证方案.docx

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121420mg洛伐他汀片工艺验证方案

XX有限公司

洛伐他汀片工艺再验证方案

制定单位

XX车间

制定人：

年月日

审核人

质量保证部：

年月日

生产运行部：

年月日

机动部：

年月日

1主题内容与适用范围

本方案主要描述了股份公司XX车间洛伐他汀片工艺的再验证过程。

本方案适用于对股份公司XX车间洛伐他汀片工艺的再验证管理。

2验证的目的

本产品工艺再验证的目的是保证实现在正常的生产条件下，洛伐他汀片生产中可能影响产品质量的各种生产系统要素和生产工艺变化因素对生产过程的稳定性及生产系统的可靠性不产生影响，生产出符合企业内控质量标准的洛伐他汀片。

3术语

4概述

本产品工艺再验证方案计划在车间正常生产中，随机抽取连续三批洛伐他汀片的生产过程进行验证。

每个生产工艺过程验证的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。

生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前、生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。

每项检查评价结束后，评价及检查结果记录于本方案中设计的记录表中，并装订成验证记录。

生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法中，阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。

评价结果记录于本方案设计的记录表中并装订成验证记录。

有些工艺变量的评价需要进行一些检验试验，检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。

5引用标准

《验证管理程序》　　　XXC－YZ－01（4）

《洛伐他汀片质量标准》XXQB-CP029（3）

《洛伐他汀片工艺规程》XXXX-TA-LF（3）

《洛伐他汀质量标准》　XXQB-CP028-2005

《茴香醚质量标准》　XXQB-G045

《预胶化淀粉质量标准》XXQB-G005

（2）

《硬脂酸镁质量标准》XXQB-G011

（2）

《乳糖质量标准》XXQB-G017

（2）

《微晶纤维素质量标准》XXQB-G023

（2）

6职责及分工

验证小组成员

工作任务

组长

负责验证方案的风险评价及验证工作的组织、实施并对验证过程进行评价

组员

参与验证方案的评价，并负责验证方案的起草、培训，验证方案及验证报告的编写

参与验证方案的评价，操作人员操作技能的确认

参与验证方案的评价及生产工艺验证的实施与记录

参与验证方案的评价及生产工艺验证的实施与记录

负责有关检验项目的取样、检验、出具检验报告

负责有关检验项目的取样、检验、出具检验报告

提供相应的沉降菌检测报告

提供相应的尘埃粒子检测结果；批准验证方案

7验证项目和时间安排

车间计划在2012年3月对洛伐他汀片进行连续三批的工艺验证，验证项目主要是洛伐他汀片生产工艺过程的生产系统要素和生产工艺变量。

8验证内容和方法

8.1人员培训：

工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入《人员培训签字表》XXXX－案－1214-01。

8.2洛伐他汀片生产工艺流程图（见下页）

8.3主要工艺内容及生产条件如下：

D级洁净区一般生产区

－加工、配料

－压片－包装

－铝塑热封

8.4再验证过程具体分为四个生产工艺过程：

a）生产准备过程（加工）

b）配料过程

c）压片、铝塑包装过程

d）外包装过程

原辅料

洛伐他汀片生产工艺流程图

过筛

配料

干混

湿润剂

润滑剂

铝箔、PVC

PE膜、纸箱、彩盒

制湿粒

压片

整粒

铝塑包装

烘箱干燥

总混

一般生产区

D级区

出厂

包装

入库

8.5各工序使用仪器设备、所处环境、使用物料、中间控制一览表

工序

所用仪器或设备

所处环境

使用物料

中间控制

加工

振荡筛、电子秤

D级

生产指令要求的全部原辅料包括工艺用水

原辅料粒度、原辅料数量；检验合格的原辅料、工艺用水

配料

电子秤

D级

生产指令要求的投料量

投料量

干混

湿法混合颗粒机

D级

配料工序的合格中间体

含量检测

软材

湿法混合颗粒机

D级

干混工序的合格中间体

干燥失重均匀度检测

制粒

摇摆式颗粒机

D级

合格的软材

工艺要求的湿颗粒

干燥

热风循环烘箱

D级

合格的湿颗粒

干燥失重；干燥失重均匀度

整粒

摇摆式颗粒机

D级

合格的干颗粒、外加辅料

工艺要求的粒度

总混

提升加料机、万向混合机

D级

整粒工序的合格中间体

颗粒的均一性、各项质量指标、物料平衡率

赋型

压片机

D级

合格的颗粒

片重差异、基片脆碎度、崩解时限、物料平衡率

内包

真空吸塑包装机

D级

合格的基片、包衣片或胶囊、内包材

外观、渗漏

外包

全自动热收缩包装机、激光喷码机、折纸机

一般生产区

合格的内包产品

包装规格及包装质量；成品质量

入库

无

一般生产区

合格的物料和成品

物料标准管理规程

8.620mg洛伐他汀片企业内控质量标准

项目

企业内控标准

外观

应符合规定

性状

白色或类白色片

鉴别

应符合规定

溶出度

不少于85%（30分钟）

片剂脆碎度

应符合规定

重量差异

±6.5%

标示量

92.5%～110.0%

微生物限度

细菌数：

不得过800cfu/g，霉菌和酵母菌数：

不得过80cfu/g，

大肠埃希菌：

不得检出/g。

贮藏

遮光，密闭保存

有效期

24个月

8.7验证方法

8.7.1风险评价过程

8.7.1.1风险分析工具

利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的洛伐他汀片工艺进行系统的风险分析。

具体如下：

从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。

风险严重性（S）划分为轻度

（1）、中度

（2）、严重（3）风险发生概率（O）划分为很少

（1）、偶尔

（2）、经常（3）、可检测性（D）划分为可检测效果明显

（1）、通过管理手段可检测

（2）、几乎无法检测（3）。

风险优先数（RPN）=风险严重性（S）×风险发生概率（O）×可检测性（D），一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。

8.7.1.2风险分析与评价

通过以上的风险分析手段，对洛伐他汀片工艺过程进行风险分析，以确定洛伐他汀片的再验证项目，具体如下表所示：

8.7.1.3风险控制结果

将风险控制结果列入记录XXXX-案-1214-14中。

序号

步骤

子步骤

潜在失效模式

潜在失效后果

严重度S

失效模式的可能原因

发生可能性O

现有设计或检测手段

可发现性D

RPN=S×O×D

风险水平

可否降低

风险控制措施或验证活动

1

人员

验证人员培训

人员培训不合格

不能正确地实施验证方案

3

人员未培训；培训未达到效果

1

查看培训记录

1

3

低

否

人员培训

2

岗位人员培训

人员培训不合格

操作失误导致产品质量不符合标准；存在安全隐患

3

未组织操作人员进行相关培训；培训未达到效果

1

查阅操作人员生产操作技能培训记录，确认是否已对上岗操作人员进行了操作技能及规程的培训

1

3

低

否

培训

3

操作者不能够按岗位安全技术操作规程的要求操作并维护保养设备

操作失误导致产品质量不符合标准；存在安全隐患

3

未确认操作人员的实际操作能力

1

由设备员对操作人员的设备操作进行现场确认

1

3

低

否

操作

4

设备

设备基本情况

设备不符合生产要求

设备损坏；质量问题；设备不符合生产要求

2

设备未进行预确认；安装未确认或确认错误

1

设备预确认；安装确认

1

2

低

否

材质

5

公用系统不适用

无法达到生产要求

2

没有相应的公用系统；公用系统损坏；公用系统不达标

1

对设备的公用系统进行确认

1

2

低

否

无

6

文件不完备

设备不具有可控性

2

文件缺失；为制定；未填写；未保存好

1

查看；定期检查

1

2

低

否

无

7

设备润滑不合格

设备损坏；产品污染

2

未按设备润滑图表及时润滑；未润滑；润滑油质量不合格

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

无

8

设备清洁不合格

产品混淆；交叉污染

2

人员情洁不彻底；清洁方法不正确；上班未清洁

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

主要设备清洁方法验证

9

设备上仪器仪表确认

仪器仪表计量不准确

对检测的数据无法保证

3

仪器仪表未经过校正或损坏

1

仪器仪表均经过校正并拥有校正合格报告

1

3

低

否

仪器仪表确认验证

10

方法

文件

文件不完备

不能生产

2

无岗位的安全技术操作规程；无前一次清场合格证副本；无本批的已经过复核的生产指令；未查看交接班记录；未查看设备运行记录

1

应有本岗位的安全技术操作规程、前一次清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令，并按要求进行生产前的检查

1

2

低

否

岗位安全技术操作规程、前一次清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令确认验证

11

工器具

工器具不合格

不能生产；产品污染

2

工器具丢失；未准备；损坏；工器具清洁不合格

1

生产前检查；按环境标准管理规程清洁

1

2

低

否

无

12

称量器具

电子称不合格

影响生产；产品污染

2

电子称卫生不达标；电子称自检校准不合格

1

生产前检查；定期校验；按环境标准管理规程清洁

1

2

低

否

无

13

电子天平不合格

影响产品控制；产品污染

2

未清洁；清洁不彻底；电子天平损坏；电子天平不灵敏；电子天平不平衡

1

生产前检查确认；定期校验；使用前校准

1

2

低

否

无

14

共性物料

纯化水

纯化水水质不达标

中间体不合格；成品不合格

3

人员未培训或培训不到位；制水SOP不适用；呼吸器不完整；制水系统运行不正常

1

检查生产前一天及生产中各用水点的水的质量

1

3

低

否

纯化水系统验证；质量及有效期验证

15

物料流程

领用

物料领用不合格

无法正常生产；生产产品不合格

3

未按物流要求领用；未按生产指令领用

1

物流标准管理规程；检查原辅料是否有现行的质量标准以及这些标准是否被遵守,检查辅料的检验报告是否超过复验期；查看中间体是否符合要求；检查生产指令

1

3

低

否

质量及有效期验证

16

存放与标识

存放与标识不正确

物料使用错误

3

未定置存放；未标明物料信息；物料信息标识错误；未按要求包装；剩余物料未按要求存放，标识

1

物流标准管理规程；双人复核；生产前检查确认

1

3

低

否

物料准备充分、准确验证

17

称量

称重不准确

投料错误

3

人员操作失误；电子称不平稳；未专人复核；净重计算错误

1

双人复核；下工序岗位人员使用前检查

1

3

低

否

物料准备充分、准确验证

18

退库

物料退库不合格

物料污染与混淆

3

未按物流要求退库

1

物流标准管理规程

1

3

低

否

无

19

环境

环境质量

D级背景环境不合格

不能生产

3

岗位温度和相对湿度超限；粉尘岗位空气负压相对不足；内包岗位对外包岗位空气正压相对不足；操作间清场不合格；地漏未清洁或清洁不合格；照明开关松动，漏电；照度不合格

1

在每批产品的生产准备开始前，生产过程中及生产结束时各检查记录一次操作间的温度及相对湿度；在生产准备操作过程中，检查并记录操作间相对于走廊或外界的空气压力；仪器仪表周期性校正；按环境标准管理规程清洁；并按要求进行生产前的检查

1

3

低

否

操作间空气质量（空气压力、相对湿度）验证

20

空气质量不合格

产品污染；微生物超限

3

空调损坏；过滤器损坏；初、中效压力不足；高效过滤器泄露；仪器仪表未校正或校正不合格

1

检查操作间近期的尘埃粒子检测报告；检查车间近期的沉降菌、浮游菌测试报告中操作间的数据；仪器仪表确认；仪器仪表周期性校正

1

3

低

否

环境质量（尘埃粒子）环境质量（沉降菌、浮游菌）

21

操作间

操作间清场不合格

产品污染；产品混淆

3

上班次未清场；清场方法不正确；人员质量意识不强

1

生产前检查确认；环境标准管理规程

1

3

低

否

操作间清场、清洁验证

22

加工

设备检查

振荡筛运转不正常

无法正常生产

2

振荡筛搅拌电机运转不正常；振荡筛有杂音

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

23

工艺关键控制点

原辅料外观异常

原辅料不合格

3

厂家不合格；运输过程中保存不当；物料领用未严格执行物流标准管理规程

1

目检

1

3

低

否

无

24

原辅料粒度

原辅料不合格

3

使用筛网目数不当；细度标准不适用

1

车间工艺质量员检查

1

3

低

否

筛目验证

25

配料过程

查看设备

移动伸缩提升加料机运转不正常

设备损坏；无法生产

2

员工未检查；员工未及时加油；设备损坏；行程开关损坏

1

设备每天点检一次；生产前检查；员工填写加油记录

1

2

低

否

确认设备正常验证

26

万向混合机运转不正常

设备损坏；无法生产

2

皮带及链条的松紧不适宜；链条或皮带损坏；设备周围有障碍物影响；机器上放置其他物品

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

27

湿法混合颗粒机运转不正常

设备损坏；无法生产

2

气压调节范围超限；锅盖不能顺利打开；搅拌浆、切碎刀中心部的进气气流调节不当；搅拌桨、切碎刀的旋转方向异常；出料活塞的进退不灵活；运动不适中；切碎刀中心部的出水情况不好；各通气部位的密封件损坏；排气孔、观察孔防护条损坏

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

28

湿法混合颗粒机安全装置不可靠

人身伤害

2

安全联锁装置不可靠；出料机构上的行程开关不可靠；主开关与锅盖联锁功能不正常；气源压力低于0.5MPa时电源不能自动切断

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

29

热风循环烘箱运转不正常

设备损坏；无法生产

2

干燥温度无法设定；热风循环烘箱电动执行器运转不正常；热风循环烘箱箱门密封不严；循环风电机运转不正常

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

30

摇摆式颗粒机防护网安装不当

人身伤害；设备损坏

2

员工未安装；防护网丢失；员工未安装好；防护网损坏

1

设备每天点检一次；生产前检查；班长检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

31

摇摆式颗粒机运转不正常

设备损坏；无法生产

2

设备老化；表面松动；员工未及时加油；按钮损坏

1

设备每天点检一次；生产前检查；员工填写加油记录

1

2

低

否

确认设备正常验证

32

干混工艺控制点

原辅料混合不均匀

含量不均匀

3

工艺批量过多或过少；湿法颗粒机搅拌桨损坏；搅拌电机损坏；混合时间不足

1

含量检测

1

3

低

否

原辅料混合均匀性

33

软材工艺控制点

混合不均匀

软材质量不达标

3

粘合剂加入不均匀；搅拌时间不足；粘合剂加入错误；工艺错误

1

干燥失重均匀度检测

1

3

低

否

湿粒的干燥失重均匀度

34

制粒工艺控制点

颗粒不均匀

颗粒不合格；影响下工序生产

3

筛网损坏；筛网不平整；筛网过松

1

随时目检

1

3

低

否

无

35

颗粒过少

颗粒不合格；影响下工序生产

3

软材太干；工艺错误；粘合剂损耗过大

1

随时目检

1

3

低

否

无

36

颗粒有长条

颗粒不合格；影响下工序生产

3

软材太湿；工艺错误；粘合剂称量错误

1

随时目检

1

3

低

否

无

37

干燥工艺控制点

干燥失重不均匀

颗粒不合格；影响下工序生产

3

烘箱内各点温度与设定干燥温度的差异超限；设备热分布不均匀；循环风机电机损坏；压力表、数显表损坏或计量不准确；操作人员装量不均匀；超过温控范围；排湿口未关闭；烘箱密封不好；批量过大

1

化验室检测

1

3

低

否

干燥失重差异

38

干燥失重超限

颗粒不合格；影响下工序生产

3

电动执行器运转不正常；排湿温度显示误差超限；蒸汽压力超限；循环风机电机损坏；排湿口未打开

1

化验室检测

1

3

低

否

干燥失重

39

整粒工艺控制点

粒度不均匀适宜

颗粒不合格；影响下工序生产

3

筛网损坏；筛网目数不正确

1

随时目检

1

3

低

否

无

40

总混工艺控制点

产品均一性超限

颗粒不合格；影响下工序生产

3

整粒时外加辅料未混匀；整粒时未加外加辅料；万向混合机混合时间不足；万向混合机损坏；万向混合机时间继电器计量不准确

1

化验室检测

1

3

低

否

产品的均一性、各项质量指标

41

有异物

颗粒不合格；影响下工序生产

3

原辅料中有异物；接触药品的机器或工器具材质不符合要求；设备清洁不彻底；操作不当；筛网破损

1

化验室检测；目检

1

3

低

否

无

42

生产过程控制

生产过程异常

物料平衡率超范围

3

跑料或投料不足，干燥失重异常

1

生产结束后及时计算物料平衡率

1

3

低

否

配料物料平衡率

43

压片过程

查看设备

压片机转动有卡阻

设备损坏；无法生产

2

冲模安装不正确；中模安装不当；上下冲润滑安装不当；有叠片；传动部位损坏；粉尘过多；吸尘装置损坏；未打开离合器；盘动手轮损坏；设备损坏

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

44

压片机转动有杂音

设备损坏；无法生产

2

冲模安装不正确；润滑不到位；转速超限；设备损坏；刮粉器安装过紧；料斗安装不当

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

45

基片外观工艺控制点

外观质量不合格

基片不合格；无法满足下工序生产要求

2

颗粒干燥失重超限；冲头清洁不彻底；冲头损坏；设备漏油

1

岗位操作人员每筛检测；出现问题及时解决

1

2

低

否

无

46

基片质量工艺控制点

基片片重差异超限

药品效能不均一

2

操作人员未按规定频次检查；颗粒流动性不好；上下冲滑动不灵活；输粉量调节不可靠，不方便；电子天平不精确

1

岗位操作人员每隔30分钟检查一次压片重量，质检人员每1小时取样进行检验，直至6小时；仪器仪表周期性校正

1

2

低

否

片重差异验证

47

基片脆碎度不合格

产品不合格，引起客户反映

2

颗粒硬度小；细粉过多；基片硬度小；压力调节装置不正常

1

质检人员每1小时取样进行检测，直至6小时

1

2

低

否

基片脆碎度验证

48

平均片重超限

药品效能过大或过小

2

操作人员未按规定频次检查；颗粒流动性不好；上下冲滑动不灵活；输粉量调节不可靠，不方便；电子天平不精确；设备损坏

1

岗位操作人员每隔30分钟检查一次压片重量，质检人员每1小时取样进行检验，直至6小时；仪器仪表周期性校正

1

2

低

否

无

49

硬度过大或过小

中间体不合格；影响下工序生产

2

压片机的压力调节不适宜；基片厚度不适宜；厚度调节装置不正常；压力调节装置不正常；硬度计损坏或未校正

1

岗位操作人员至少做生产前；生产中；生产结束前三次检测；出现问题及时解决；仪器仪表周期性校正

1

2

低

否

无

50

崩解时限工艺控制点

崩解时限超限

药品溶出不好，达不到预期效果

2

颗粒硬度大；压片的压力大；压力调节装置不正常；崩解仪未校正；温度计未校正；温度未达标；水位不当

1

岗位操作人员每批至少做三次压片崩解时限检测，质检人员每1小时取样进行检测，直至6小时；仪器仪表周期性校正

1

2

低

否

崩解时限验证

51

生产过程控制

生产过程异常

物料平衡率超范围

3

操作失误；吸尘风量过大；计算错误

1

生产结束后及时计算物料平衡率

1

3

低

否

压片物料平衡率验证

52

铝塑

查看设备

真空吸塑包装机运转不正常

设备损坏；无法生产

2

吸塑加热器气动装置损坏；吸塑辊吸孔堵塞；热压辊温度调节超限；热压辊与主动辊不平行；主动辊与吸塑辊不同步；间歇进给与冲裁不同步；打字压印不合格；空气压力超限；真空度超限；吸塑电压调节范围超限

1

设备每天点检一次；生产前检查

1

2

低

否

确认设备正常验证

53

铝塑板外观

铝塑板外观不合格

铝塑板不合格

3

字头错误；打印批号不清晰、位置不当、批号打透出现皱褶；热合纹路不清晰、不均匀；吸泡破损；成形不完整；PVC泡超前或滞后；PVC泡横向偏位或单边松紧；粘片；碎粒，半片

2

首检；双人复核；随时目检；抽查

1

6

中

可

加强检查；外观验证

54

铝塑板充填数量不当

铝塑板不合格

3

泡罩成形不良；泡罩未能准确进入热封模孔；料斗下料震荡不当；料斗无料；设备损坏；缺片检测装置损坏；操作屏幕显示不当

2

随时目检

1

6

中

可

加强检查；铝塑板外观验证

55

铝塑板密封性

铝塑板密封性不合格

铝塑板不合格

3

PTP涂胶不均匀、PVC厚薄不均匀；热压辊压力不均匀；空气压力低；热合电压低；热合温度低；热压辊损坏；水温低；仪表未校正或损坏；泡罩损坏

2

化验室检测

1

6

中

可

加强检查；渗漏验证

56

外包

文件

文件不完备

不能生产

2

无岗位的安全技术操作规程；无前一次岗位清场记录及清场合格证副本；无本批的已经过复核的生产指令；未查看交接班记录；未查看设备运行记录

1

应有本岗位的安全技术操作规程、前一次岗位清场记录及清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令，并按要求进行生产前的检查

1

2

低

否

岗位安全技术操作规程、前一次岗位清场记录及清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令确认验证

57

称量器具

台秤不合格

影响生产

2

台秤零点、灵敏度不合格；台秤卫生不达标

1

生产前检查；定期校验；按环境标准管理规程清洁

1

2

低

否

无

58

查看设备

折纸机运转不正常

说明书不合格

2

输纸结构损坏；出纸结构损坏；折叠机构损坏；控制装置损坏

1

设备每天点检一次；生产前检查；有问题时停机维修

1

2

低

否

确认设备正常验证

59

彩色喷码打印机运转不正常

彩盒批号打印错误

2

电脑损坏；激光结