氯霉素的生产工艺.docx

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氯霉素的生产工艺

第六章氯霉素的生产工艺

教学目的：

⏹了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。

⏹了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。

⏹理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。

⏹掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。

教学重点：

⏹了解国内外制药工业的发展和现

⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理；

⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素

教学方法：

讲授、多媒体。

教学手段与工具：

采用多媒体形式，配之以必要的板书。

教学指导思想：

贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。

教学内容：

第一节概述

一、化学结构式

二、药理作用

本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。

对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。

三、发现

⏹1947年

⏹第一个采用全合成方法合成的抗生素

四、异构体

⏹苏式与赤式

含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。

⏹差向异构体

含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。

如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。

第二节合成路线及其选择

一、对硝基苯乙酮法

⏹沈家祥路线

⏹原料：

乙苯

⏹步骤：

硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化

⏹优点

Ø起始原料价廉易得

Ø各步反应收率高、技术条件要求不高

Ø连续进行，不需分离中间体，简化了操作

⏹缺点

Ø第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯

Ø硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。

Ø存在劳动防护和三废治理问题

二、苯乙烯法

1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺

⏹步骤

氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化

⏹优点

Ø苯乙烯价廉易得

Ø合成路线较简单，且各步收率高

Ø连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全

⏹缺点——胺化收率不理想

2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应

⏹Prins反应：

烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物

⏹优点

Ø合成路线短

Ø前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备

Ø有利于实现连续化和自动化

⏹缺点

Ø需要高温（250℃）

Ø需要高压（10MPa）

Ø需要高真空下减压蒸馏

三、肉桂醇法

⏹原料：

苯甲醛

⏹步骤：

缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化

⏹优点：

Ø最后引入硝基，对位体的收率高达83%

Ø乙苯和苯乙稀的来源不成问题

Ø肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍

Ø前两种适合国内生产

⏹缺点：

硝化反应需在低温下进行。

第三节生产工艺及其过程

一、对硝基乙苯的制备（硝化）

1、工艺原理

⏹产物有：

邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯

⏹注意事项：

Ø硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。

ØDVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。

Ø需要良好的搅拌及冷却设备

2、工艺过程

⏹配料比：

乙苯:

硝酸:

硫酸:

水=1:

0.618:

1.219:

0.108

⏹混酸的配制：

注意加料顺序、控制温度、酸配比

⏹反应

Ø硝化罐——旋浆式搅拌

Ø先加乙苯，后滴加混酸。

Ø控制温度

Ø反应1h

⏹后处理

Ø分层

Ø水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱

⏹蒸馏：

减压正出乙苯和水

⏹分馏

Ø减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯

Ø塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯

3、反应条件及影响因素

⏹温度对反应的影响

放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸；处理方法

Ø搅拌

Ø有效冷却

⏹配料比对反应的影响：

硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯

⏹乙苯质量对反应的影响

Ø乙苯含量要高于95%

Ø外观、水分等指标要符合质量标准

⏹安全问题

Ø防爆、防腐蚀

Ø配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却

Ø蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸

二、对硝基苯乙酮的制备

1、工艺原理

⏹副反应

⏹游离基反应

Ø链的引发

Ø连的增长

Ø链的终止

2、工艺过程

⏹配料比：

对硝基乙苯:

空气:

硬脂酸钴:

醋酸锰=1:

适量:

5.33×10-5:

5.33×10-5

⏹加料

⏹通空气、搅拌

⏹定期化验反应液中的含酮量与含酸量

⏹反应终点：

当含酮量由最高峰开始下降

⏹稍冷、卸料

⏹80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8

⏹冷却至室温，冷冻至-3℃结晶过滤

⏹溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5℃，过滤

⏹洗涤、干燥

⏹得对硝基苯乙酮：

熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7%

⏹滤液酸化回收对硝基苯甲酸

3、反应条件及影响因素

（1）催化剂的作用

Ø硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低

Ø催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高

（2）反应温度：

反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度

（3）反应压力

Ø反应分子数减少的反应，加压对反应有利

Ø0.5MPa。

大于0.5MPa对提高产物含量不显著

（4）抑制物：

苯胺、酚类、铁盐

注意事项：

硬脂酸质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基乙苯拌和，然后加入反应塔

三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备

1、工艺原理

⏹副反应

⏹第2步副反应对生产有利

⏹离子型反应

⏹加成、消除

⏹存在一段诱导期

2、工艺过程

⏹配料比：

对硝基苯乙酮：

溴：

氯苯=1：

0.96：

9.53

⏹加氯苯和对硝基苯乙酮，溶酮约30min

⏹加少量溴，诱导

⏹开真空加溴1-1.5h内加完

⏹继续反应1h

⏹排溴化氢2h

⏹静置0.5h、待成盐反应

3、反应条件及影响因素

（1）水分的影响：

水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。

水分控制在0.2%以内

（2）金属的影响：

金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。

（3）对硝基苯乙酮质量的影响

⏹若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚至影响下一步的成盐反应

⏹控制指标：

熔点、水分、含酸量、外观等

4、注意事项

⏹溶酮、调温时严禁使用蒸气

⏹釜内无母液时，不得先投对硝基苯乙酮和溴

⏹如遇诱导困难，可采取静置、适当增加诱导溴量、提高温度至36℃左右，加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。

⏹避免混入金属杂质

四、对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备

1、工艺原理

2、工艺过程

⏹配料比：

溴化物：

六次甲基四胺（乌托品）=1：

0.86

⏹步骤

Ø投料——成盐母液、六次甲基四胺

Ø冷盐水冷却至5-15℃

Ø抽入溴化液

Ø33-38℃反应1h

Ø反应毕测终点

Ø冰盐水冷冻至18-20℃

Ø送下一步反应岗位

⏹反应终点测定

3、反应条件及影响因素

（1）水和酸对成盐反应的影响：

水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛

（2）温度影响：

成盐反应的最高温度不得超过40℃

4、注意事项

⏹溴化液pH及溴化氢含量必须合格，残渣分净，洗液归入本批

⏹成盐反应的最高温度不得超过40℃

⏹本反应忌水忌酸

五、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备

1、工艺原理

⏹盐酸浓度越大，反应越易生成伯胺，且反应速率也较快

⏹水解后，HCl应保持在2%左右

⏹当HCl<1.7%，有游离氨基物产生，发生双分子缩合，被空气氧化为紫红色吡嗪化合物，所以水解物不能由对硝基-α-溴代苯乙酮用氨解方法制取。

⏹乙醇的作用：

与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛

2、工艺过程

⏹配料比成盐物：

盐酸：

乙醇=1：

2.44：

3.12

⏹步骤

Ø加盐酸，降温至7-9℃

Ø搅拌、压入成盐物

Ø12-18℃进行结晶分层

Ø静置分出氯苯母液（洗涤脱水后套用）

Ø加乙醇，控温32-34℃反应5h

Ø3h后测酸含量，酸度控制在2.5-3.5%

Ø反应毕，降温至28℃，停止搅拌

Ø静置，分离酸性母液

Ø加入40-50℃的温水搅拌得缩醛

Ø抽出缩醛，于33-36℃保温反应0.5h

Ø冷至-3℃，离心分离

3、反应条件及影响因素

酸度和用量的影响：

强酸下反应

4、注意事项

（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品，应按1：

1补加盐酸

（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤次数

（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化

六、对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备

1、工艺原理

⏹硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐

⏹先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防止双分子缩合反应

2、工艺过程

⏹配料比：

水解物：

醋酸酐：

醋酸钠=1：

1.08：

3.8

⏹步骤

Ø加母液冷至0-3℃，加入水解物

Ø搅拌，加入醋酐

Ø在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液

Ø在18-22℃反应1h，测反应终点。

Ø冷却至10-13℃，析出晶体，过滤，常温水洗

Ø在10℃下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7

Ø10℃以下的清水冲洗至pH=7

Ø甩干称重交缩合岗位。

滤液回收醋酸钠

⏹终点测定

3、反应条件及影响因素

（1）pH

⏹pH过低，反应物会进一步缩合

⏹pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合

（2）加料次序和加乙酸钠的速度

⏹加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒

⏹严格控制加醋酸钠的速度

4、注意事项

⏹先加醋酸酐，再加醋酸钠

⏹水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度

⏹乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。

⏹乙酰化物应避光贮存

七对硝基-α-乙酰氨基-β-苯丙酮的制备

1、工艺原理

⏹碱催化

⏹乙酰化物的α-氢以质子形式脱去，生成碳负离子

⏹若碱性太强则脱去两个氢，生成双缩合物

⏹副反应

⏹pH过低，不反应

⏹保持弱碱性pH7.5-8

⏹缩合产物是DL-外消旋体

2、工艺过程

⏹配料比乙酰化物：

甲醛：

甲醇=1：

0.51：

1.25

⏹步骤：

Ø加入甲醇、甲醛，搅拌，温水调至28-33℃

Ø加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物

Ø加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8

Ø升至30℃时计时，40min内升至42-45℃（<48℃）

Ø取样观察晶型：

针状消失，只有长方柱状（终点）

Ø降温、过滤、低温水洗涤、干燥

3、反应条件及影响因素

（1）酸碱度对反应的影响

⏹pH过低，不反应

⏹pH过高，生成双缩合物

（2）温度的影响

⏹过高，甲醛挥发

⏹过低，甲醛聚合

（3）甲醛含量的影响

⏹含量直接影响反应。

36%以上的甲醛为无色透明液体

⏹若有混浊，表示有聚醛存在

4、注意事项

⏹控制pH7.5-8。

调pH要迅速，准确

⏹反应温度自然上升，终点温度不得低于38℃

⏹若甲醛出现混浊，必须回流解聚，方能使用

⏹测反应终点不到时，应酌情补加甲醛

以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成，收率为84-85.5%

八DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备

1、工艺原理

⏹异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基

⏹主要副产物

2、工艺过程

配料比：

缩合物：

铝片：

异丙醇铝：

三氯化铝：

盐酸：

水：

10%NaOH=1：

0.23：

3.62：

0.19：

4.76：

1.26：

适量

（1）异丙醇铝的制备

⏹加洁净干燥的铝片

⏹加三氯化铝、和异丙醇

⏹加热回流，2h后温度升至130℃左右

⏹停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇

⏹继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。

⏹所制溶液压入还原反应罐

（2）还原反应

⏹异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37℃

⏹搅拌15分钟左右，加三氯化铝

⏹维持温度44-46℃反应1h

⏹使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝

⏹将缩合物抽入反应罐

⏹60-62℃反应4h

（3）水解

⏹将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中

⏹搅拌，热水调温至70-73℃，保温0.5h

⏹减压蒸出含水异丙醇

⏹稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸

⏹升温至76-80℃，反应1h

⏹同时减压回收异丙醇

⏹冷至3℃，保温10h左右，结晶

⏹过滤，母液回收铝盐

（4）中和

⏹将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解

⏹分离除去液面的红棕色油状物

⏹加碱液中和至pH7.6-7.8，析出氢氧化铝

⏹活性炭50℃脱色，过滤

⏹滤液用碱中和至pH9.5-10

⏹冰盐水冷冻至3℃左右，析出混旋氨基物

⏹母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐

还原、水解、中和三步收率为86%

（5）回收

⏹将母液和洗液送至回收釜，调温35-40℃，pH9.5-10

⏹滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物

⏹将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜

⏹搅拌升温至90℃，保温反应6h

⏹同时减压回收苯甲醛

⏹降温至40-45℃，冰盐水冷至3℃，10h，过滤

⏹得氨基物盐酸盐

3、反应条件和影响因素

（1）水分对反应的影响

⏹制备异丙醇铝时，水分能引起异丙醇铝的水解

⏹不利于还原反应

（2）异丙醇用量对反应的影响

⏹还原反应是可逆反应，异丙醇过量有利于正反应

⏹起溶剂作用

4、注意事项

⏹异丙醇铝必须新鲜配制，否则影响收率。

⏹三氯化铝吸水性极强，放热剧烈，严禁一次倒入釜内，造成喷料伤人。

⏹异丙醇铝制备和还原反应必须无水条件（0.2%以下）

⏹异丙醇铝制备和还原反应必须控制温度，温度过高会使反应剧烈，产生大量氢气，易引起爆炸着火。

⏹异丙醇铝/异丙醇溶液静置前必须保持正常回流，温度不低于80℃，静置后抽料温度不低于70℃

九D-（-）-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备

1、工艺原理

（1）利用形成非对映体的拆分法

⏹优点：

纯度高，操作方便，易于控制

⏹缺点：

成本高

（2）诱导结晶法

⏹条件

Ø必须是消旋混合物

Ø消旋体的溶解度必须大于任一单旋体的溶解度

⏹特点

Ø原材料消耗少、设备简单

Ø拆分收率较高，成本低廉

⏹缺点

Ø光学纯度较低

Ø工艺条件控制麻烦

2、工艺过程——诱导法

⏹配料：

DL-氨基物：

L-氨基物：

36%盐酸=1：

0.14：

0.45

⏹步骤

Ø在稀盐酸中加入DL-氨基物和L-氨基物

Ø升温至60℃溶解完全

Ø活性炭脱色过滤

Ø降温至35℃，析出L-氨基物，过滤

Ø重复操作

Ø母液循环套用

Ø粗制D-氨基物，酸碱处理、脱色精制

Ø在pH9.5-10析出精制品，甩滤、洗涤、干燥

Ø收率：

94.5%-95%

3、反应条件的影响

（1）拆分母液配制对拆分的影响

要选用含量高，结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物

（2）连续拆分次数对拆分的影响

连续拆分60-80次脱色一次并调整配比

4、注意事项

⏹拆分时真空度必须保持在0.07MPa以上，蒸汽压保持在0.05MPa以上，内温不得高于68℃，低温水应保持在10-18℃之间，总体积控制在1600-1660L之间。

⏹氨基物不稳定，遇空气易氧化，故不能混入金属杂质。

十、氯霉素的制备

⏹工艺原理

⏹二氯乙酰化

⏹辅助反应

⏹副反应

2、工艺过程

⏹配料比：

精制D-氨基物：

二氯乙酸甲酯：

甲醇=1:

0.75:

1.61

⏹步骤

Ø二氯乙酸甲酯的制备

搅拌下，加甲醇、碳酸钠、氰化钠

升温至65℃，回流30min，控温60-75℃

在0.5h内加完三氯乙醛，反应0.5h

加水稀释溶解未反应的盐，分出酯层

减压蒸馏，蒸出二氯乙酸甲酯

用10%碳酸钠、水洗涤，用氯化钙干燥

Ø成品母液的升膜回收

送入高位槽，预热

在真空度0.06MPa以上，蒸汽压0.15-0.2MPa下，以流速600-650L/h进入升膜浓缩器进行减压升膜浓缩

3-4h后，冷至5℃，过滤，滤液回收亚胺物

Ø浓缩滤液回收亚胺物（同第八步）

Ø成品盐酸盐制取左旋氨基物

活性炭脱色15min，加碱中和至pH7.2-7.5

再脱色15min，压滤，滤液二次中和至pH9.0-9.5

过滤，冲洗，甩干，干燥

得左旋氨基物

收率：

65.5-66.8%

3、反应条件及影响因素

（1）水分对反应的影响

有水存在时，二氯乙酸甲酯会水解，则二氯乙酸会与氨基物成盐，影响反应进行

（2）配比对反应的影响

⏹二氯乙酸甲酯要适当过量，保证反应完全

⏹甲醇适当。

Ø太少影响产品质量

Ø太多影响产品收率

4、注意事项

⏹氰化钠是剧毒品，使用时必须遵守操作规程，由专人保管，投料时由专人审核。

皮面与无机酸类接触，投料后工具要清洗干净，空桶须用硫酸亚铁处理

⏹制备二氯乙酸甲酯过程中，洗涤酯的水必须经过硫酸亚铁处理后才能排入下水道

⏹浓缩滤液回收亚胺物的过程，应控制加醛的时间、温度和回流状况

⏹二氯乙酰化反应应在无水条件下进行，水的存在可以导致副反应发生。