一次性使用输注器产品注册申报资料指导原则修订稿1Word格式.docx
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一、前言
为帮助企业提高产品注册申报资料的质量，提高审评效率，统一审评尺度，特制定本指导原则。
本指导原则是对注册申报资料的一般性要求，申请者应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
申请者还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对产品注册申报资料的指导，申请者应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善以及对产品认识的不断深入，本指导原则相关内容也将随时调整。
二、范围
一次性使用输注器具产品是指用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的器械及用于将液体注入人体和抽取人体液体的器具。
如：
一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用滴定管式输液器、一次性使用静脉输液针、一次性使用精密过滤输液器、一次性使用袋式输液器、一次性使用输液连接管路、一次性使用输注泵、一次性使用无菌注射器、一次性使用无菌注射针、一次性使用无菌注射器活塞、一次性使用胰岛素注射器、一次性使用固定剂量疫苗注射器、一次性使用肝素帽、一次性使用高压造影注射器、一次性使用自毁式注射器等产品，也包括基本结构和预期用途与上述产品相似的产品及其组件，如无针输注装置、三通阀、药液过滤器等器具。
三、注册申报资料要求
境内产品首次注册、重新注册应按照国家食品药品监督管理局令第16号《医疗器械注册管理办法》附件3、附件5提交注册申报资料，境外产品首次注册、重新注册应按照国家食品药品监督管理局令第16号《医疗器械注册管理办法》附件6、附件7提交注册申报资料。
同时应符合国食药监械［2008］409号文的相关要求。
（一）技术资料
产品的技术资料应当从技术层面论述申报产品的用途、设计、技术特征、与已上市产品的比较、原材料控制、生产工艺、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证、产品性能要求及依据。
至少应包含如下内容但不局限于此：
1、产品描述
产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、尺寸、技术指标、特殊性能、规格型号划分的依据、以及是否符合相关标准。
2、与已上市产品比较
申请者应详细说明同类产品国内外研究及应用现状。
描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其它企业已上市同类产品）的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期等，建议以列表方式列出。
3、产品命名：
产品名称的命名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据。
带针的产品应在名称后空格再加“带针”，例如：
一次性使用输液器带针。
产品名称不得中英文混用。
4、原材料控制：
提交产品全部组成材料（包括主材及其所有辅材如：
增塑剂、粘结剂、色料添加剂、润滑剂等）的基本信息,尤其与人体直接和间接接触的材料的详细信息，如:
公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量、商品名/材料代号等。
说明原材料的选择依据，原料来源及质量标准。
对所选用的原材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量。
需提供原材料生产厂家的资质证明。
对外购组件，应当提供主要部件的供方名录、相关资质证书及外购协议。
应明确含有的金属成份，因为金属成份可能会影响器械在核磁环境中的安全性。
当组分中含有可能影响器械在核磁境中的安全性的金属成分时，申报企业应提供器械在核磁环境中的安全性的验证资料。
应明确每种原材料，包括添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物（如：
色料添加剂、标记物、不透射线的物质）的成分和使用量。
原材料的生物学性能应符合GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：
评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求并提交生物学评价报告。
对于生产企业自己研制生产的原材料粒料，生产企业应提供详细的配方研制报告，其中包括符合GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》、YY/T0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、YY/T0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》等相关标准要求的验证报告。
如果器具生产企业使用的是外购粒料，则应要求供方提交符合GB15593、YY/T0242、YY/T0114等相关标准的安全性检测报告。
对不同批次进料，供方都应提供符合GB15593标准4.1和4.2条，YY/T0242标准4.1、4.2、4.3条，YY/T0114标准3.1、3.2、3.3条,YY/T0031标准4.1、4.2、4.3和4.4条要求的出厂检验报告，器具生产企业则应对每批进料按上述条款进行进货检验。
对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。
5、生产工艺：
详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；
确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响。
对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量及对残留量的控制措施和接受标准，及其安全性验证报告。
如工艺中加入对人体有潜在毒性的物质（如砷、汞的化合物等），应说明终产品中残留量的检测方法、结果及限量标准依据。
6、产品包装：
提交符合GB/T19633或ISO11607要求的包装验证报告。
包装材料的选择应考虑以下因素：
包装材料与产品的适应性；
包装材料与灭菌过程的适应性；
包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；
包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；
包装材料与标签系统的适应性。
7、产品灭菌：
提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。
器械的灭菌应通过GB18278、GB18279或GB18280和确认并进行常规控制，灭菌水平应保证（SAL）达到1×
10－6。
灭菌过程的选择应考虑以下因素：
产品与灭菌过程间的适应性；
灭菌后器械有效期的确认（不同时间加速老化或实时老化的实验）。
8、产品稳定性要求（有效期验证）：
有效期验证包括加速老化或实时老化的研究，实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法。
加速老化研究试验的具体要求可参考ASTMF1980StandardGuideforAcceleratedAgingofSterileMedicalDevicePackages。
在进行加速老化试验研究时应注意：
产品在选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。
对首次注册未提交实时老化研究资料的，企业在重新注册的资料中应提交实时老化研究资料以确定产品的实际有效期。
9、一般性能要求：
主要包括物理性能、化学性能、生物性能等方面的要求及其制定依据。
应包括但不限于以下内容：
9.1物理性能
注射器类产品主要包括产品外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量等）、润滑剂（用量/cm2）、标尺、标尺的刻度容量线、标尺的计量数字、标尺的印刷、按手间距、活塞、锥头、滑动性能、器身密合性、容量允差、残留容量、承受压力，注射针针尖构型、刚性、韧性、耐腐蚀性、圆锥接头、针座的颜色、连接牢固性、畅通性、保护套等。
输液器类产品主要包括外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量）、预充容量、滴数/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸强度、透明度、穿刺无落屑、管路长度、过滤器孔径、滤除率、输液流速、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图（输注泵）、注射件、圆锥接头、输液针流量、润滑剂、输液针构型、穿刺力、色标、保护套等。
9.2化学性能：
主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量、醇溶出物等。
9.3生物性能：
生物学性能应符合GB/T16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。
产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，输注器具类产品的生物学评价项目一般包括：
无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、全身急性毒性、血液相容性。
对于无相关应用史的新材料，建议生产企业增加静脉内注射的亚急/亚慢性毒性研究。
10、特殊性能要求
10.1自毁性能
对于设计为自毁性能的注射类产品，申报企业应对其自毁性能予以验证。
自毁性能的生效时间可以因设计而不同，主要有以下几种情况：
—从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;
—当输送完预定的固定剂量的50%时，自毁特性自动生效并保持有效;
—当输送完预定的固定剂量时，自毁特性自动生效。
在所有情况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不应被重复使用。
10．2无针输注系统
无针输注系统可能会增加患者感染微生物的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。
企业应对此开展研究，对这类器械进行微生物侵入试验，试验应当模拟临床上重复多次使用的情况。
应当在模拟临床使用的状态下进行试验，如：
试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所使用器械接入部位可能感染微生物的状态相似。
这项试验旨在证明临床使用过程中所用的消毒操作程序是安全有效的。
微生物侵入试验目前并没有标准的试验方法，而且各个企业产品的设计、预期用途、留置期限也不相同，申报企业应根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法，在制定试验方案的过程中，应至少考虑以下内容：
（1）试验步骤；
（2）待检微生物的数量和种类（建议采用2种革兰氏阴性细菌和2种革兰氏阳性细菌，至少应是1种革兰氏阴性细菌和1种革兰氏阳性细菌，所选择用于试验的微生物应是临床输液感染常见的微生物）；
（3）待检微生物的准备，如：
使用2种革兰氏阴性微生物和2种革兰氏阳性微生物；
（4）微生物接种方法；
（5）无针输注系统使用步骤；
（6）时间和微生物培养程序；
（7）待检微生物作为接种物的合理性解释（如：
数量上最低每套器械为103）；
（8）试验环境；
（9）试验过程中使用的阳性（未执行消毒操作程序的器械）和阴性对照（未接种细菌的器械）；
（10）试验样本大小
（11）插入和重新插入无针接口的消毒程序的验证（运用微生物学技术）。
10.3防针刺设计
为了减少注射针/输液针的针刺伤害，越来越多的具有防针刺性能的输注器具应用于临床，防针刺器械产品的一般要求是使用者能够容易的区分产品的防针刺性能是否激活，而且一旦激活，其防针刺性能应能一直保持有效直到其被处理。
目前对防针刺器械的临床试验并没有标准的方法，生产企业应根据产品特点设计该试验。
在试验设计过程中应注意符合统计学的要求，如样本量的计算、观测指标的确定、通过/失败的判断标准、全面的试验报告表/问卷和合适的统计分析方法等。
10．4其它特殊性能
对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其它特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。
（二）风险管理资料
风险管理资料应至少包括以下方面：
1、产品安全性特征问题清单；
2、产品初始危害分析清单、可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害；
3、产品风险评价表、风险控制措施及剩余风险评价表；
4、生产和生产后信息获取方法
按照YY0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，从能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等方面，对产品进行全面分析并阐述相应的防范措施。
对该类产品还应关注如下几个方面：
1、可抽提物的成份与潜在的生物学危险。
如产品和可能输注药物的相互作用、和血液成份的相互作用、生物学评价（按GB/T16886.1规定进行）等。
可抽提物不仅仅是水的抽提物，还应包括植物油、聚乙二醇400和其他提取剂的抽提物。
2、用于药物输注的器材还应排除由于器具对药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。
其中方法之一，在说明书中注明，本产品对哪些药品有吸附作用，吸附量为多少，应将这些药物的输注列为该产品的禁忌症。
3、热原反应。
热原反应是一次性医用器具（耗材）最严重的不良反应之一。
应注意两点：
（1）热原是用灭菌的方法无法消除的；
（2）除内毒素外化学致热物质亦可引起热原反应。
因此，必须从生产工艺及过程控制来保证防止热原物质侵入产品。
同时要采用批批检验的方法来及时发现可能出现的热原物质。
尤其对于与血液长期接触的器具，不能以单纯检测内毒素的存在与否来判定有无热原反应的潜在风险。
4、该类产品的其它风险主要有产品材料的生物不相容、产品未完全灭菌、过敏、气体栓塞、针刺伤害、输液感染、产品质量问题（如针断裂、流量调节器失效及包装破损等）、产品的不正确使用等。
（三）注册产品标准
1、直接采用国家标准、行业标准作为注册产品标准的，企业应提供所申报产品在采纳国家标准、行业标准基础上不提高、不增加标准即可保证产品安全、有效的声明及承担上市后质量责任的声明，同时提交有关产品型号、规格的说明。
2、企业也可以根据产品特点制定注册产品标准，技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对企业宣称的所有技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。
注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图，产品各组件的材料，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装方法、标志、运输和储存要求。
国产产品应制定出厂检验规则。
引用标准应当为现行有效版本。
3、申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，一一对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。
（四）注册检测资料
注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。
注册检测的检测报告应由认可的检测机构出具，产品在检测机构承检范围内，分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。
此外还应注意如下几点：
1、所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。
其中具有不同原材料型号的产品均须分别检测；
相同原材料但产品结构组成不同，应当检测结构最复杂、能够覆盖其它型号的产品，如果每个型号都不能代替其它型号产品，则需要分别单独检测；
一次性使用注射器检测最大、中、最小型号产品，至少一个型号产品为全部性能；
带针输液（血）器／注射器产品应当提交包含输液针／注射针的检测报告；
对于输注泵产品应检测不同给液参数。
2、根据国家标准GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：
评价与试验》,建议根据器械不同的接触时间和接触方式来选择合适的生物学试验方法。
符合国食药监械［2007］345号文和国食药监械［2008］409号文的应提交相关的说明文件。
（五）临床试验资料:
产品应按照《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）提交临床试验方案、试验报告、伦理委员会意见，必要时需提供临床试验原始数据。
同时应注意：
1、对所选择的试验设计类型（如：
平行组设计、交叉设计、析因设计、目标值法的单组设计等）、比较的类型（优效性检验、非劣效检验、等效性检验）应说明选择的依据。
2、样本量的计算：
样本量的大小应按照具体受试产品的特性、主要评价指标及其参数和临床试验中比较的类型来确定。
其具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验研究方案中给出。
非劣效和等效性检验中样本量的计算应该用到所确定的非劣效界值和等效性界值。
【具有防针刺功能的产品和无针输注系统的样本量的计算要考虑到以下因素：
对于有效性分析，样本大小理应由统计学估算来决定；
但从安全性角度，样本例数应有最低例数的规定。
根据概率论，N中有M个次品，任取n个，则其出现m个次品的概率为PA
；
也即，总体A％不良事件时，样本n例可发现至少1例的概率为Pa，
。
以主要不良事件发生率（针刺、微生物感染）为1％，发现率为99％计算，根据以上公式，我们认为临床试验最低需要500例样本，也就是说，通过500例样本的临床试验，使我们能够发现大概1％的主要不良事件。
对于一次性使用输注泵和一次性精密过滤输液器，应主要从有效性角度作统计学的样本估算。
考虑到这两种产品临床试验中的主要评价指标均为计数资料，样本量的计算公式为：
Ⅰ类错误概率常用0.05，Ⅱ类错误概率应不大于0.2。
P为估计的共同有效率，δ为等效性界值或非劣效界值，通常不应超过10％。
若P为95％时，非劣效试验最少需要65例样本（失访率为10％），等效性试验最少需要90例样本（失访率为10％）。
若P为90％时，非劣效试验最少需要122例样本（失访率为10％），等效性试验最少需要170例样本（失访率为10％）。
】
3、应具体说明临床试验样品的详细信息：
产品规格型号、批号、对照品的详细信息（生产厂家、产品规格型号、批号等）、使用方法、输注的药物等信息。
4、详细说明试验对象的范围、入选标准和排除标准，对照组的设置情况。
5、应说明临床试验持续时间、间隔和次数及其确定的理由。
6、临床试验结果的评价应使用国际或国内的统一标准，评价的指标应合理并便于临床观察，判断指标应至少包括安全性（包括不良反应和禁忌症）和有效性（针对受试产品的特性确定评价标准）指标，对不良反应和禁忌症应有处理和预防措施，减少患者的风险。
7、应明确临床性能评价方法和统计学方法。
8、必要时提供新产品临床前研究资料，如材料质量检验、动物实验等内容。
9、明确适用范围、禁忌症、使用方法。
（六）产品使用说明书
按照国家食品药品监督管理局令第10号《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书。
1、清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。
2、正确书写产品规格型号、性能结构。
同时应列出产品的主要技术参数，如产品尺寸（长度、内径、外径、容积等）、滴数/ml、预充容量、过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图（输注泵产品）、能承受的压力值。
3、详细描述产品的使用方法，并包括：
（1）使用器械的步骤，尤其是对产品的特殊使用性能，如自毁、防针刺等性能的激活方法应有详细的说明；
（2）对于无针输注系统，说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序，且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致；
（3）特殊情况的指导（如家庭使用时）；
（4）推荐的更换静脉输注器具或无针接入器械的频率；
（5）用于输注脂肪乳、血液和血制品时的持续使用时间和更换频率；
（6）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针输注器械），若有保持保护帽无菌的方法则除外；
（7）使用过的器械如何丢弃的指导；
（8）对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明（如环境温度、压力、液体粘度等）。
可以使用注解、图表及其它可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。
4、明确产品灭菌方法及有效期。
产品无菌、无热原的文字说明或图示。
5、警示和注意事项
（1）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。
（2）针对产品特点的特殊注意事项，如胰岛素注射器应注明仅能注射相应浓度的胰岛素，对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。
（3）对输注溶液类型的特殊限制（如：
光敏感溶液、乳浊液、脂肪乳、血液、血制品）。
如果PVC中添加了增塑剂DEHP，则应明确标明，以免增塑剂浸出与脂肪乳发生接触。
（4）产品与药物的相容性，如在说明书中注明，本产品对哪些药品有吸附作用，吸附量为多少，应将这些药物的输注列为该产品的禁忌症。
（5）明确禁止使用的范围，如标明禁止用于高压输注系统。
6、可能发生的不良反应与处理方法。
四、其他需要注意的事项
1、企业在递交申报资料前应对申报资料的内容认真复核，所有申报资料内容应当前后一致。
申请表、标准、说明书中产品结构组成、规格型号、适用范围应当一致。
申报资料中各项目间使用明显的标志区分，并装订成册。
申报的各项内容应完整、清楚，不得涂改。
申报资料的复印件应当完整、清晰，并与原件完全一致。
申报资料的数据应可靠、用语规范、翻译准确。
申报资料中的研究报告必须详细描述研究目的、研究条件、所用设备、对照、试验方法、观察指标、统计方法、数据分析、结论和讨论。
生产企业应将所有研究资料妥善保管并归档。
对于申报资料中引用的参考文献、相关标准和数据，企业应提交这些资料的原文或复印件。
2、该类产品应根据《医疗器械生产企业质量体系考核办法》（局令第22号）进行质量体系考核，提交符合食药监办［2007］145号要求的《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则》体系考核报告。
带针产品考核报告应当包含输液针、注射针，有外购输液针、注射针的须提交外购协议及医疗器械产品注册证。
3、质量跟踪报告至少应包括以下内容：
产品的销售情况；
企业对产品的质量控制措施以及内部审核中对产品质量的审查情况的说明；
产品周期检验、日常检验及质量监督抽验情况；
在产品使用过程中，用户对产品质量的反馈情况；
产品上市后企业执行不良事件监测制度及不良事件监测情况报告；
企业收集的关于产品的相关质量信息。
五、名词解释
1、无针输注系统：
无针输注系统是指设计为可以不需针刺而反复向输液管路输送或抽取液体的一类器械，此系统可实现液体的单向或双向流动，液体的双向流动允许使用者加药或回抽液体。
2、防针刺设计：
指器械的一个组件或附件具有防止使用人员受到注射针/输液针意外刺伤的一种设计，该功能的激活方式既可以是主动的，也可以被动的。
六、参考文献
1、《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号）
2、《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）
3、《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）
4、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）
5、IntravascularAdministrationSetsPremarketNotificationSubmissions［510（k）］；
July11,2008CDRHFDA
6、SubmissionsforPistonSyringes[510（K）]；
April，1993CDRHFDA
7、SubmissionsforHypodermicSingleLumenNeedles[510（K）]；
8、MedicalDeviceswithSharpsInjuryPrevention
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