无菌原料药生产工艺验证方案Word文件下载.docx
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编号
型号
测量范围
精度
校验情况
校验人
6.2.2主要设备验证情况
设备名称
验证时间
验证结果
验证主管
结晶罐
过滤洗涤干燥器（三合一）
6.3取样：
本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；
中间的1/3为M，末了的1/3为E。
6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。
6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。
7验证工艺
操作规程、质量标准及存放地点
名称
编号
存放地点
备注
*****无菌原料药操作规程
*****无菌原料药质量标准
无菌过滤验证方案
8工艺描述
8.1工艺流程图及工序管理点
8.1.1工艺流程图
溶剂活性炭
精滤
（无菌过滤）
溶解
预过滤
脱色
过滤、洗涤、干燥
成盐结晶
原料A
A无菌液
溶剂活性炭
原料B
B无菌液
产品
8.1.2工序管理点
工序
质量控制点
控制项目
控制指标
检验方法
频次
精制
A
无菌液
澄明度
≤8点
目测
1次/批
B
结晶
搅拌速度
Hz
变频器
温度
℃
温度计
随时
过滤洗涤干燥
洗涤
洗涤溶剂量
L
计量
2次/批
洗涤溶剂
干燥
真空度
≤
真空表
8.2工艺过程简介
8.2.1无菌液A制备
将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。
将中间贮罐中的A溶液经μm钛棒和μm滤芯精滤压滤到结晶罐。
8.2.2无菌液B制备
同操作，得到无菌液B。
8.2.3成盐结晶
开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为**Hz搅拌**分钟，静置**分钟。
8.2.4过滤、洗涤、干燥
将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L丙酮重复上述操作，压干后。
将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤%）后，出粉。
8.3关键工艺步骤关键参数及目标控制值
工艺过程
关键工艺参数
工艺参数限度
目标控制值
A无菌液制备
溶解温度
溶解时间
**℃
**min
溶液澄清
脱色、
脱色时间
细菌内毒素≤ml
滤材孔径
微生物
μm
起泡点试验合格
微生物≤10个/100ml
不溶性微粒≤8点
B无菌液制备
滴加
滴加温度
结晶完全
（测母液中A以及产品含量）
滴加速度
**L/min
滴加时间
**Hz
搅拌
搅拌时间
**Hz
**min
静置
静置时间
**分钟
过滤、
洗涤、
干燥、
过滤
滤材及孔径
20μm烧结板
过滤时间≤
母液中产品含量≤%
初洗涤溶剂用量
浸泡时间
再洗涤溶剂用量
总杂质A残留量≤%
热水温度
干燥时间
水份≤4%
8.4成品质量标准
表1质量指标
指标名称
《中国药典》2000年版
（二部）指标
内控指标
外观
白色或类白色粉末
或结晶性粉末
比旋度（按无水物计算）
＋154°
～＋167°
鉴别
符合规定
检查
溶液的澄清度
≤1号浊度标准
≤号浊度标准
溶液的颜色
≤黄色或黄绿色
4号标准比色液
3号标准比色液
水份%
结晶性
重金属
≤%
热原
无菌
澄明度（毛点）
含量%（按无水物计算）
≥
9取样计划及可接受标准
工艺步骤
取样部位、频次
检测项目
可接受标准
无菌液的制备
溶液、1次/批
澄清度
小于3#浊度标准
颜色
细菌内毒素
溶液色≤3号黄色或黄绿色标准
细菌数
≤10个/100ml
无菌溶液
结晶液、1次/批
A含量
≤1%
过滤洗涤
母液
产品
含量
结晶物（按原则）
杂质含量
最终≤%
烘干成品
6小时取样
水份
7小时取样
8小时取样
包装
成品/随时
全检
符合质量指标
10验证过程
10.1验证前的准备与灭菌
10.1.1洁净区的清洁与消毒
10.1.2原辅料检验合格
10.1.3所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准
10.2操作依据
10.2.1生产操作规程
10.2.2清洁规程
10.2.3无菌过滤工艺验证
10.3A无菌滤液的制备
10.3.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验
起泡点压力与滤膜孔径的关系：
孔径，?
m
最低起泡点压力MPa
根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。
起泡点压力
记录人/日期
复核人/日期
过滤（前）
过滤（后）
10.3.2在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度
起始点
M
E
10.3.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数
取样量
取样人/日期
培养记录
10.4B无菌滤液制备
10.4.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验
10.4.2在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度
10.4.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数
10.5成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经μm过滤膜过滤后，液相中A的含量。
速度
（L/min）
（℃）
起止时间
操作人/日期
取样检测结果
检测人
/日期
10.6过滤、洗涤、干燥
10.6.1分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。
方法：
将5000ml母液经μm过滤器过滤，将残渣烘干称重。
母液中产品含量（mg/ml）
10.6.2洗涤
抽取未洗涤时、洗涤1/2及洗涤完毕后结晶物，进行杂质含量测定
洗涤剂用量
洗涤成品杂质残留量检测
未洗涤
第一次
1/2
第二次
1
10.6.3烘干
抽取烘料6小时、7小时、8小时后的烘干物，进行水份测定
水份检测
6小时
7小时
8小时
10.6.4包装
抽取包装后的成品，进行全检
10.6.4.1检测报告
11验证结果与评价
11.1验证批号
批次
批号
验证规模
生产日期
2
3
11.2关键工艺参数验证结果表
序号
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
第一批
第二批
第三批
偏差及原因：
11.3收率
收率
预定收率
产量
11.4产品质量
产品质量验证结果表
化验项目
检验结果
11.5无菌过滤的效能
A无菌液
的制备
B无菌液
11.6过滤洗涤工艺的效能
HLPC纯度
标准
总杂质
12偏差
列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。
13稳定性试验
对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。
14再验证：
以下情况需进行再验证
14.1关键工艺过程或工艺参数发生变化。
14.2产品质量标准改变。
14.3主要原辅料变更（包括产地变更）。
14.4主要生产设施、设备改变。
14.5周期性的再验证，一般不超过3年。
部门
签字
日期
编制
生产技术部
审核
质量管理部
批准
验证工作组
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