制药工艺学 学习指导.docx
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制药工艺学学习指导
第一章绪论
一、名词解释
1.制药工艺学
2.化学制药工艺学
3.制剂工艺学
4．新药研发
二、填空
1.制药工业是一个高技术产业，研究开发和不断改进
是当今世界各国制药企业在竞争中求得生存与发展的基本条件
2.世界制药工业的发展动向为：
、、、
3.制药工艺研究的指导思想：
、、
4.制药工艺学的研究内容包括：
、、、
5.我国制药工业的发展方向：
，，
。
三、简答题
1.制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？
2.制药工业的特点有哪几方面？
3.医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象分别指什么？
4．简述原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的及意义？
5．简述原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点？
6．新药研发的内容是什么？
7．针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？
第一章思考题答案
一、名词解释
1.制药工艺学（PharmaceuticalTechnology）：
是研究各类药物生产制备的一门学科；它是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。
2.化学制药工艺学：
化学制药工艺学是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，是研究药物的合成路线、合成原理、工业生产过程及实现生产最优化的一般途径和方法。
它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。
3.制剂工艺学：
是综合应用药剂学、物理化学、药物化学、应用化学、药理学、生物学等学科的知识，研究药物剂型的生产工艺、设备及质量控制，按照不同的临床医疗要求，设计、制造不同的药物剂型。
4．新药研发：
新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。
制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。
二、填空
1.知识密集型的，医药新产品，制药生产工艺
2.高科技、高要求、高速度、高集中。
3.生产的现实性、经济的合理性、技术先进性
4.化学制药工艺学、制剂工艺学、中药制药工艺学、生物制药工艺学
5.化学制药工业应该向创制新药和改进生产工艺方向发展，开发新剂型，改造老剂型。
三、简答题
1.制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？
答：
（1）药品质量要求特别严格。
药品质量必须符合中华人民共和国药典规定的标准和GMP要求。
（2）生产过程要求高。
在药品生产中，经常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶剂、原料和中间体，因此，对于防火、防爆、安全生产、劳动保护、操作方法、工艺流程设备等均有特殊要求。
（3）药品供应时间性强。
社会需求往往有突发性（如灾情、疫情和战争），这就决定了医药生产要具有超前性和必要的储备。
（4）品种多、更新快。
2.制药工业的特点有哪几方面？
答：
（1）高度的科学性、技术性
（2）生产分工细致、质量要求严格
（3）生产技术复杂、品种多、剂型多
（4）生产的比例性、连续性
（5）高投入、高产出、高效益
3.医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象分别指什么？
答：
“一小”是大多数生产企业规模小：
“二多”是企业数量多，产品重复多；
“三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平低，生产能力利用率低。
4．简述原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的及意义？
答：
原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。
目的及意义：
1、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。
2、为质量研究提供详细的信息。
3、提供符合工业化生产的制备工艺。
5．简述原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点？
答：
原料药制备工艺研究一般包括以下六个步骤：
1、确定目标化合物
2、设计合成路线
3、制备目标化合物
4、结构确证
5、工艺优化
6、中试放大研究、工业化生产
化学药物原料药制备研究的技术指导原则的核心内容主要有：
1、工艺路线的选择
2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求
3、中间体质量控制的研究
4、工艺的优化与放大
5、工艺数据的积累和分析
6、杂质分析
7、产品的精制
8、工艺的综合分析
9、“三废”处理方案
6．新药研发的内容是什么？
答：
（1）新药研究与开发是一项较复杂的系统工程，涉及化学、药学、生物学、药理学、毒理学、药剂学、临床医学等各学科，经历新药设计、工艺制备、药理筛选、安全评价、临床研究、质量控制和中试放大等较多步骤。
（2）新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。
（3）制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。
7．针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？
答：
（1）仿制创新是必经阶段。
针对当前我国化学药品生产所面临的新形势，首先在战略上要把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上来。
（2）改进创新是主要途径。
目前非专利化学原料药国际市场竞争日趋剧烈，要在这一市场上取得一席之地，必须提高劳动生产率，拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线，具备经济合理的生产规模，才能立于不败之地。
（3）完全创新是发展方向。
自主创新，发挥优势，有条件的领域实现原始创新，有的是在引进消化吸收基础上实现再创新，也包括用先进技术改造传统产业。
第二章药物工艺路线设计和选择
一、名词解释
1.全合成制药
2.半合成制药
3.手性制药
4.药物的工艺路线
5.倒推法或逆向合成分析
6.类型反应法
7．Sandmeyer反应
8．Mannich反应：
9．“一勺烩”或“一锅煮”
二、填空
1.是药物生产技术的基础和依据。
工艺路线的和
是衡量生产技术高低的尺度。
2.在设计药物的合成路线时，首先应从入手，然后根据其特点，采取相应的设计方法。
3.药物工艺路线设计的主要方法有：
、、
、、等。
4.工艺路线的评价与选择方法包括：
、、
、、
5.在化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是反应。
6．工艺路线的改造途径包括：
、、
、
7．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在，收率高的反应步骤放在。
8．在考虑合理安排工序次序时，应该把价格较贵的原料放在使用。
9．工业生产上愿意采用反应，可稳定生产，减轻操作个人劳动强度。
10．第一类溶剂是应该的溶剂，一般为致癌物或危害环境的物质。
第二类溶剂是应的溶剂，以防止对人体潜在的不良影响。
11．四氯化碳属于溶剂，二氯甲烷属于溶剂，四氢呋喃属于
溶剂，石油醚属于溶剂。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D四个备选答案，请选择一个最佳答案）
1．工业上最适合的反应类型是（）
A.平顶型B.尖顶型C.直线型D.汇聚型
2．最理想的工艺路线是（）
A.直线型B.汇聚型C.交叉型D.对称型
3．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在（）
A.前头B.中间C.后边D.都可
4．从收率的角度看，应该把收率高的反应步骤放在（）
A.前头B.中间C.后边D.都可
5．在考虑合理安排工序次序时，通常把价格较贵的原料放在何处使用。
（）
A.前头B.中间C.后边D.最后
6．在工业生产上可稳定生产，减轻操作劳动强度的反应类型是（）
A.平顶型B.尖顶型C.直线型D.汇聚型
7．在工业生产可代替乙醚等低沸点、易燃易爆的有机溶剂的是（）
A.丙酮B.乙醇C.甲苯D.四氢呋喃
8．在镇静药奈福泮的羰基的还原过程中，可代替氢化铝锂的是（）
A.硼氢化钠B.醇钠C.锌粉D.钯碳
9．工艺的后处理过程一般属于的过程是（）
A.化学B.物理C.物理化学D.生物
10．应限制使用的溶剂是（）
A.第一类溶剂B.第二类溶剂C.第三类溶剂D.第四类溶剂
11．属于第三类溶剂的是（）
A.苯B.甲苯C.乙酸乙酯D.三氟醋酸
四、简答题
1.药物工艺路线的设计要求有哪些？
2.药物的结构剖析原则有哪些？
3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
五、合成题
1.试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线?
2.试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线?
3．试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。
4．以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线
第二章思考题答案
一、名词解释
1.全合成制药：
是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。
由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
2.半合成制药：
是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。
这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。
3.手性制药：
具有手性分子的药物
4.药物的工艺路线：
具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
5.倒推法或逆向合成分析（retrosynthesisanalysis）：
从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。
6.类型反应法：
是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。
对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。
7．Sandmeyer反应：
重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：
8．Mannich反应：
含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺（伯胺、仲胺或氨）反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。
9．“一勺烩”或“一锅煮”：
对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。
若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。
改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。
二、填空
1.药物生产工艺路线，技术先进性，经济合理性，
2.剖析药物的化学结构，化学结构
3.追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、
4.反应类型、合成步骤和总收率、单元反应的次序安排、原辅材料的供应、安全生产和环境保护。
5.“平顶型”、“尖顶型”
6．选用更好的反应原辅料和工艺条件；修改合成路线，缩短反应步骤；改进操作技术，提高反应收率；新反应、新技术的应用。
7．前头，后边
8．最后
9．“平顶型”
10．避免使用，限制使用
11．第一类，第二类，第三类，第四类
三、单项选择题
1．A2．B3．A4．C5．D6．A
7．D8．A9．B10．B11．C
四、简答题
1.药物工艺路线的设计要求有哪些？
答：
（1）合成途径简易；
（2）原材料易得；
（3）中间体易分离；
（4）反应条件易控制；
（5）设备条件不苛求；
（6）“三废”易治理；
（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化；
（8）收率最佳、成本最低。
2.药物的结构剖析原则有哪些？
答：
（1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；
（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位；
（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
（4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；
（5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。
3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
答：
（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
（2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
（3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）
（4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）；
（5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；
（6）稳定性试验数据；
（7）“三废”治理的试验资料等等。
五、合成题
1.试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线?
答：
（1）逆合成分析
（2）合成路线：
2.试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线?
答：
（1）逆合成分析
（2）类型反应
3．试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。
答：
4．以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线
答：
第三章工艺路线的研究与优化
一、名词解释
1.基元反应
2.非基元反应
3.简单反应
4.复杂反应
5.质量作用定律
6.可逆反应
7.平行反应（竞争性反应）
8.质子性溶剂
9.非质子性溶剂
10.正交设计
二、填空
1.影响药物合成工艺的反应条件和影响因素包括：
、、
、、、
、
2．反应溶剂直接影响化学反应的、、
、等。
3.水、乙醇、乙酸、乙二胺等属于溶剂，乙醚、二氯甲烷、丙酮、吡啶等属于溶剂，甲苯、正己烷、环己烷等属于溶剂。
4.反应后处理多为过程，主要包括、、、、以及
等单元操作，后处理的方法随不同而异。
5．对于一些热效应较大同时也可能发生副反应的反应，必须从、
、、等方面综合考虑，来确定适宜的加料顺序。
6．试验中一般在或停止反应，进行后处理。
7．工业生产中常用、、来检查化学反应，实验室中常用跟踪反应。
8．温度对反应速度的影响较复杂，一般分为种类型，第Ⅰ种类型最常见，符合，第Ⅱ种类型为，第Ⅲ种类型为，第Ⅳ种类型属于。
9．单因素平行试验优选法包括、、。
10．正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有
和的特点。
11.反应较适宜的温度与活化能的基本关系式是。
三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D四个备选答案，请选择一个最佳答案）
1.在巴比妥生产中的乙基化反应过程中，正确的加料次序是（）
A.先加乙醇钠，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷
B.先加丙二酸二乙酯，然后加乙醇钠，最后滴加溴乙烷
C.先加溴乙烷，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加乙醇钠
D.先加丙二酸二乙酯，然后加乙醇钠，最后滴加溴乙烷
2.可逆反应属于（）
A.简单反应B.复杂反应C.基元反应D.平行反应
3.平行反应属于（）
A.基元反应B.简单反应C.复杂反应D.连续反应
4.在溶剂的作用描述中，不正确的是（）
A.使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。
B.溶剂必须是易挥发的
C.溶剂必须是惰性的，不能与反应物或生成物反应
D.溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等
5.在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是（）
A.溶剂必须是惰性的
B.溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点
C.溶解度必须很大
D.溶剂必须容易和重结晶物质分离
6.在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是（）
A.溶剂必须是活泼的
B.溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点
C.杂质的溶解度或是很大或是很小
D.溶剂必须容易和重结晶物质分离
7.重结晶溶剂的选择原则中，正确的是（）
A.杂质的溶解度必须很大
B.杂质的溶解度必须很小
C.被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当平稳
D.被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当陡
8.属于质子性溶剂的是（）
A.乙醇B.乙醚C.丙酮D.二氯甲烷
9.属于非质子性溶剂的是（）
A.乙醇B.乙酸C.四氢呋喃D.水
10.单因素平行试验优选法，不包括（）
A.平分法B.黄金分割法C.分数法D.正交试验法
11．正交试验设计优选法的适合条件是（）
A.影响因素较多，水平数较小的情况
B.影响因素较多，水平数较多的情况
C.影响因素较小，水平数较小的情况
D.影响因素较小，水平数较多的情况
四、简答题
1.现代有机合成反应特点有哪些？
2.反应溶剂的作用有哪些？
3.一般根据哪几方面来考虑反应的配料比？
4.用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？
5.根据温度与反应速度的关系，下列图分别表示何类型的化学反应？
6.反应终点的确定方法有哪些？
TLC确定反应终点的原则是什么？
7.简述正交试验设计法的基本步骤？
五、计算题
1.脂肪族卤素化合物置换成羟基的反应，RX+OH-1→ROH+X-，其反应活化能E=67~96kJ·mol-1，平均值约为81.5kJ·mol-1，求此类反应的较适宜温度Tp为多少？
2.芳香族卤化物被-OH置换反应，ArX+OH-1→ArOH+X，其反应活化能E=105~180kJ·mol-1，平均值约为165kJ·mol-1，求此反应的较适宜温度Tp是多少？
3．当芳香族氯化物引入-NO2时，分子活性增加，水解反应活化能降低，约为96kJ·mol-1，求此反应的适宜温度为多少？
。
4.已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。
某厂以前加碱1％，反应4h。
现根据经验确定碱量变化范围在1％~4.4％，得下面试验结果，试根据平分法确定最佳试验点，完善表3-5内容。
表3-5平分法试验结果
试验号
试验点
试验结果
下次试验范围（a,b）%
1
水解，碱多了
2
结果良好，可加大碱量
3
结果仍良好
停止
5.游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含6.2%，用黄金分割法选择加碱量：
固定原料松香100kg，温度102~106℃，加水100kg，考察范围9~13kg，试验结果如下，试根据黄金分割法确定最佳试验点，完善表3-6内容。
表3-6黄金分割法试验结果
试验号
加碱量/kg
熬制时间/h
游离松香/%
下次试验范围/kg
1
5.5
20.1
2
6.5
18.8
3
6
皂化
4
6
19
停止
6．为了提高药物中间体的转化率，选择了三个有关因素进行试验，即反应温度（A）、反应时间（B）和用碱量（C），并确定了它们的试验范围（A，80~90℃；B，90~150min；C，5％~7％）。
试设计一个三因素三水平正交实验表，并对实验结果进行分析，哪些是主要的?
哪些是次要的？
确定最佳工艺条件。
第三章思考题答案
一、名词解释
1.基元反应：
反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。
2.非基元反应：
反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。
3.简单反应：
由一个基元反应组成的化学反应。
4.复杂反应：
由两个以上基元反应组成的化学反应。
又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。
5.质量作用定律:
当温度不变时，反应速度与该瞬间反应物浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。
6.可逆反应：
属于复杂反应，两个方向相反的反应同时进行，其特点为：
正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
对于正向反应和逆向反应，质量作用定律都适合。
7.平行反应（竞争性反应）:
平行反应又称竞争性反应，属于复杂反应。
即一反应系统中同时进行几种不同的化学反应。
在生产上将需要的反应称为主反应，其余的称为副反应。
8.质子性溶剂：
质子性溶剂含有易取代的氢原子，既可与含负离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用，也可与负离子的孤电子对配位，或与中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。
质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO3H—SbF3）、三氟醋酸（CF3COOH）以及氨或胺类化合物等。
9.非质子性溶剂：
非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。
非质子溶剂又分为非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂（或惰性溶剂）。
非质子性极性溶剂有醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤素化合物（氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮等）、含氮烃类（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类（二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）。
芳烃类（氯苯、苯、甲苯、二甲苯等）和脂肪烃类（正已烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）一般又称为惰性溶剂。
10.正交设计：
正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。
正交设计就是利用已经造好了的表格——正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。
正交设计适用于影响因素较多，水平数较小的实验设计。
二、填空
1.配料比与反应物浓度、溶剂、催化、能量的供给、反应时间及反应终点的监控、后处理、产品的纯化和检验。
2．反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等。
3.质子，非质子，惰性溶剂。
4.物理操作，分离、提取、蒸馏、结晶、过滤、以及干燥，反应的性质
5．使反应操作控制较为容易、副反应小、收率高、设备利用率较高
6．原料消失时，原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时
7．气相色谱、液相色谱、化学或物理方法来检查化学反应，薄层色谱（TLC）
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