《药物制剂技术》复习要点.docx

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《药物制剂技术》复习要点

第一章绪论

1、药品的名称:

通用名、商品名、国际非专利名P2

第二章制药卫生

2、制药卫生的包括：

环境卫生、厂房卫生、工艺卫生、人员卫生

3、灭菌与无菌技术的分类P17

（一）物理灭菌法

干热灭菌法：

火焰灭菌法、干热空气灭菌

湿热灭菌法：

饱和蒸气、沸水或流通蒸气

蒸气潜热大，穿透力强，易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率比干热灭菌法高。

1）热压灭菌法

压力大于常压的饱和水蒸气

灭菌效果很强

灭菌可靠

能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢

2）流通蒸汽灭菌

常压、100℃时间：

30min～60min

不能保证杀灭所有的芽孢，非可靠灭菌法，适于消毒及不耐高热制剂

3）煮沸灭菌法

沸水、加热时间：

30min～60min

灭菌效果差常用于注射器、注射针头、器具、洁具等

4）低温间歇灭菌法

60℃～80℃水或流通蒸气时间：

1h

杀死繁殖体→室温放置24h→芽孢发育成为繁殖体→再次加热→放置→反复3～5次→至消灭芽孢

射线灭菌法

1）辐射灭菌法：

放射性γ射线

特点：

不升温、穿透性强、适于不耐热药物灭菌最决绝的灭菌方式！

！

2）微波灭菌法：

微波照射

微波：

300兆赫→300千兆赫高频电磁波

3）紫外线灭菌法：

紫外线照射

紫外线波长：

200nm～300nm灭菌力最强波长是254nm

紫外线注意事项：

适用范围：

空间、台面、水、设备；注意个人保护，避免照射；禁绝；防护

紫外灯车

过滤除菌法

过滤，以除去活或死的微生物；适于对热不稳定的药物溶液

无菌滤材：

0.22或0.3μm微孔滤膜、6号垂熔玻璃漏斗

（二）化学灭菌法

化学药品直接作用于微生物

不能杀死芽孢，仅杀繁殖体

目的：

减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。

1）气体灭菌法

a、环氧乙烷

机理：

使菌体蛋白分子、酶、核酸中氨、羟、酚、羧或巯基与环氧乙烷结合：

　　CH2-CH2+R-SH→R-S-CH2CH2OH

　　0

使菌体细胞代谢破坏，而失活或死亡。

环氧乙烷灭菌的适用条件

温度：

27-63℃（38-54℃）气体浓度：

300-1200mg/ml（400-600）

湿度：

30-90%（50-60%）时间：

4-16小时

范围：

医疗器械、手术器具、一次性塑料注射器、不与气体反应的酶制剂、抗生素、粉针、胶囊壳、塑料吸管等。

b、甲醛蒸气

机理：

使菌体蛋白质产生不可逆变性。

效果好，药厂常用。

杀菌后剩余的甲醛气体对人粘膜有强烈刺激性，可用氨气吸收。

c、臭氧消毒

常温下：

蓝色易爆炸性气体，有特臭，为已知最强氧化剂，密度1.658（空气=1）

臭氧冷处理后呈液状，密度1.71；含臭氧的溶液，温热时会爆炸；一般为现场生产，立即使用

2）液体灭菌法

常用消毒液：

75%乙醇、0.1%-0.2%新洁尔灭、2%煤酚皂

适于皮肤、无菌器具、台面、设备的消毒

常用消毒液：

75%乙醇、0.1%-0.2%新洁尔灭、2%煤酚皂

适于皮肤、无菌器具、台面、设备的消毒

灭菌参数——F0值（P21）时间值，用min表示

一定灭菌温度（T），Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效力相同时所相当的时间

T：

100～138℃限用于热压灭菌。

三、微生物限度检查

4、微生物限度检查包括两个方面：

⑴染菌量：

细菌、霉菌、酵母菌

⑵控制菌：

金葡、绿杆菌等致病菌

检查法中细菌培养温度为30~35℃；霉菌、酵母菌培养温度为23~28℃；控制菌培养温度为35~37℃

第三章制药用水

1、制药用水的种类：

饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水（它们的主要用途P31页-表3-1）

2、纯化水的制备

（一）离子交换法

通过离子交换树脂，原水内杂质离子留到树脂上

优点：

纯度高、设备简单、节约燃料与冷却水、成本低

缺点：

除热原效果不可靠；污染

离子交换树脂的种类：

阴离子交换树脂（717型）：

1）氢氧型:

RN+（CH3）3OH-2）氯型:

RN+（CH3）3Cl-

阳离子交换树脂（732型）：

1）氢型：

RSO3-H+2）钠型:

RSO3-Na+

树脂柱的组合：

单床、复合床（阳柱＋阴柱）

混合床（阳、阴离子交换树脂装入同一柱）、联合床：

复合床＋混合床

原水通过树脂柱的顺序：

饮用水过滤阳床脱气塔（除CO2）阴床混合床纯化水

（二）电渗析法原理

1）外加电场2）阳、阴离子分别向负极和正极方向移动

3）透过阳、阴离子交换膜，使水中离子除去得到净化

特点：

1）较离子交换经济；2）含盐量高的原水会令树脂很快失去活性，>500mg/L

3）常用于离子交换的前处理

（三）反渗透法

应用渗透原理；盐溶液中的水向纯水一侧渗透；国内目前主要用于纯化水制备；美国药典自USP19版始收载反渗透法为注射用水制备方法

原理：

1）施加一大于盐溶液渗透压的压力2）盐溶液中的水将向纯水一侧渗透

3）水就从盐溶液中分离出来

工艺流程:

|饮用水→预处理→一级加压泵→一级反渗透→二级加压泵→二级反渗透→纯化水

纯化水的储存时间不得超过24小时

3、注射用水的制备方法：

蒸馏法、反渗透法

注射用水的贮存和输送

三种保存方法：

1）80C以上密封保存2）65C以上循环保存3）4C以下保存

贮存时间不宜超过12h

应采用循环管路输送，管路应保温

2010年版GMP规定的存储条件为70℃以上保温循环

一般药品生产用注射用水储存时间不超过12小时；生物制品生产用注射用水储存时间一般不超过6小时，但若制备后4小时内灭菌则72小时内可使用。

第四章物料干燥

1、影响干燥的因素：

1）物料的性质：

水分类型、物料形态

2）干燥介质的性质：

温度、湿度与压力

3）干燥速度：

车间案例

4）干燥方法：

物料处于动态时效率高。

2、常用的干燥技术：

常压干燥（静态）、减压干燥（静态）、沸腾干燥（动态）、喷雾干燥（动态）、冷冻干燥（静态）

1）沸腾干燥（流化干燥）：

原理：

用热空气使颗粒悬浮，呈“沸腾状”，物料跳动增加蒸发面，干燥效率高。

主要用于：

粒状物料的干燥。

优点：

效率高，速度快，产量大。

2）喷雾干燥概念：

将流化技术用于液态物料干燥的方法。

能将液体直接干燥成松脆的空心颗粒，溶解性好，省去蒸发、粉碎等操作。

主要用于

①热敏性物料

②改变形态，使适于片剂、胶囊剂的制备

③固、液粒子包裹

3）冷冻干燥

概念：

液冷冻→低温低压→冰升华→干燥

要求高真空和低温，适于不耐热药品，低熔点药品、易氧化药品的干燥

第五章粉碎、过筛、混合

1、药筛分为：

编织筛、冲制筛

2、编织筛的筛网材料：

钢丝、不锈钢丝、尼龙丝、绢丝等

冲制筛是在金属板上冲压出圆形的筛孔而制成的。

3、目：

以每英寸（2、54cm）长度有多少筛孔来表示

4、1号筛（10目）、2号筛（24目）、三号筛（50目）、四号筛（65目）、五号筛（80目）、六号筛（100目）、七号筛（120目）、八号筛（150目）、九号筛（200目）

5、粉末的分等p58

《中国药典》把固体粉末分为六级：

最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉

6、混合方法：

1）研磨混合；2）搅拌混合；3）过筛混合p60

7、混合原则

1）处方药物的比例量

若处方组分比例相差悬殊时，应用“等量递加法”习惯称“配研法”

2）堆密度差异

混合时，一般将轻者先放于研钵内，再加重者，这样重者下沉，轻者上浮，最终二者混匀

混合器械的吸附

3）混合的时间：

时间长混合较均匀；时间长效率低

第六章液体制剂

1、分散系的分类与特征：

P68-表6-1

2、表面活性剂的分类：

p73-图6-1

主要掌握：

离子型分为：

阴离子型（肥皂类，硫酸化物，磺酸化物，羧酸类）、

阳离子型（季铵盐类，苯扎臭胺）、

两性离子型（卵磷脂）

非离子型：

司盘类，吐温类，卖泽类，苄泽类

3、卵磷脂是天然的两性离子活性剂，外观呈透明或半透明黄色或黄褐色油脂状，是注射用乳剂和脂质体制备中的主要辅料。

P74

4、脂肪酸山梨坦：

商品名司盘常作W/O型乳化剂

聚山梨酯：

商品名吐温常作增溶剂、O/W型乳化剂P74

5、临界胶束浓度：

表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度P75

6、HLB值：

表面活性剂分子中亲水、亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值（HLB）

HLB值越大，其亲水性越强；HLB值越小，其亲油性越强。

P75

7、增加药物溶解度：

1）将药物制成可溶性盐;2）选择适宜的溶剂（潜溶）

3）选择助溶剂助溶;4）选择表面活性剂增溶

8、单糖浆：

为纯蔗糖的饱和水溶液（含糖量为85%（g/ml）或64.75%（g/g））

9、高分子溶液剂的稳定性的因素：

1）水化作用（主）；2）电荷P86

10、混悬粒子的沉降速度

Stokes定律：

V=2r2（1-2）g/9P90

沉降速度V与r2、（1-2）成正比，与成反比。

11、混悬剂常用的附加剂：

助悬剂、润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂

常用的助悬剂高分子物质：

甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。

P91

12、混悬剂质量评定方法：

P93

1）粒度；2）沉降体积比；3）絮凝度；4）重新分散实验；5）流变学性质

13、乳化剂——种类（P96）

1）天然乳化剂；2）表面活性剂类；3）辅助乳化剂

14、乳剂的不稳定性：

乳析、絮凝、转型、合并与破裂、酸败。

P97

乳析：

1）可逆；2）容易引起絮凝和破坏。

第七章无菌液体制剂

1、注射剂（Injections），指将药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液

2、注射剂的给药途径：

皮内注射i.d.；皮下注射s.c.（i.h.）；肌肉注射i.m.

静脉注射i.v./滴注if.；脊椎腔注射it.；动脉注射、心内注射、关节注射等。

3、热原指能引起恒温动物和人体体温异常的致热性物质

热原的组成：

●热原是能引起动物体温异常升高的物质总称，是微生物产生的一种内毒素

●细菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的复合物，细菌死亡或解体后才释放出来

●一般可认为：

热原＝内毒素＝脂多糖

热原反应：

在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒战、发热、恶心、休克等症状，严重时导致死亡，此症状称为热原反应。

热原性质：

1）耐热性180℃3～4小时；250℃30～45min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用此方法除热原

2）滤过性个头小1-5nm，能过一般滤器，但3~15nm超滤膜可除去热原

3）水溶性

4）不挥发性

5）对强酸/碱/氧化剂敏感

4、不能加抑制菌的有：

静脉输液和脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。

5、维生素C注射液P130

●处方：

维生素C主药104g

依地酸二钠络合剂0.05g

NaHCO3pH调节剂49.0g

NaHSO3抗氧剂2.0g

注射用水溶剂加至1000ml

6、注射液的过滤：

一般采用二级过滤，即先将药液进行预滤，常用滤器为钛滤器；在进行精滤，常用微孔滤膜（孔径为0.22~0.45）滤器，药液经含量、PH检验合格后方可进行精滤。

（P125）微孔滤膜滤器

7、大容量注射剂的制备：

1）配液与过滤；2）灌封；3）灭菌；4）包装P133

8、输液生产中存在问题和解决办法：

P134

1.澄明度问题不溶性微粒

2.染菌控制灭菌条件

3.热原反应

9、处方分析：

葡萄糖注射液P134

10、冻干粉针生产常见问题

1）外形不正常（药液浓度、干燥）；2）含水量——过高或过低

3）喷瓶（预冻过高、升华过快）；P1384）不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺）

第八章浸出制剂

1、煎煮法:

P152

适当粉碎、加水浸泡，微沸一定时间，分离煎煮液

药材煎煮2-3次，过滤煎煮液，浓缩至规定浓度，制成各种制剂

常用设备：

多功能提取罐

2、汤剂的含义：

汤剂是以中药饮品或粗颗粒为原料加水煎煮或经沸水浸泡后，去渣取汁而制成的液体制剂。

3、流浸膏剂与浸膏剂的含义与特点P162

一般规定流浸膏剂每1ml相当于原药材1g，浸膏剂每1g相单于原药材2~5g；流浸膏剂至少含20%以上的乙醇，以水为溶剂的流浸膏，其成品中需加20%~25%乙醇作为防腐剂，以利贮存。

4、合剂，方剂学名词。

指中药复方的水煎浓缩液，或中药提取物以水为溶媒配制而成的内服液体制剂。

可分为溶液型合剂、混悬型合剂、胶体型合剂、乳剂型合剂。

（合剂系指由两种或两种以上可溶性或不溶性药物制成的液体制剂）

单剂量包装的合剂称口服液。

凉茶并不是茶，而是中草药熬出来的药汤,属于合剂；凉茶也不一定凉，热着喝效果更好。

5、浸出制剂的质量控制

药材比量法P164

第九章散剂

1、口服固体制剂吸收快慢的一般顺序：

散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂

2、一般散剂应通过六号筛，儿科及外用散剂需通过七号筛，眼用散剂应通过九号筛。

3、粉碎、筛分、混合（P172—173）

4、粒度：

取供试品10g，精密称定，置7号筛（化学散剂）或六号筛（中药散剂），筛上加盖，并在筛下配有密和的接收器，按2010年版《中国药典》粒度和粒度分布测定法进行检查，精密称定通过筛网的粉末重量，应不低于95%。

一般内服散为细粉、局部用散为最细粉

第十章颗粒剂

1、制粒技术分为湿法制粒技术和干法制粒技术。

2、湿法制粒技术P183—187

1）挤压制粒技术特点:

粒度可据网孔调节，分布范围窄

颗粒形状为圆柱状、角柱状

颗粒的松紧度可适应不同需要

不适于大量或连续生产

2）高速混合制粒技术特点:

在同一容器内完成混合、制软材、制粒三过程

与挤压制粒比，省工序、操作简单、快速

可制出不同松紧程度的颗粒

不易控制颗粒成长过程

3）流化床制粒技术特点:

同一容器内：

混合、黏合、制粒、干燥、或包衣

工艺简化、节约时间、劳动强度低

颗粒松散、轻、粒度均匀、流动性与可压性好

捕尘袋清洗困难、控制不当易产生污染

4）喷雾干燥制粒技术特点:

液态物料直接干燥成固态颗粒

适于热敏性物料

颗粒具有良好溶解性、流动性

设备费用高、能量消耗大

5）转动制粒技术特点：

颗粒圆整，但生产时间长、效率低

3、颗粒剂的质量控制

1）粒度：

除另外规定外，不能通过一号筛（2000μm）与能通过五号筛（180μm）的总和不得超过供试量的15%

2）干燥失重或水分测定：

化学药颗粒剂需进行干燥失重测定，除另有规定外，照干燥失重测定法测定，含糖颗粒剂宜在80℃真空干燥，减失重量不得超过2.0%；中药颗粒剂需进行的水分测定，除规定外，含水量一般不超过6.0%。

第十一章胶囊剂

1、胶囊剂：

指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂

2、胶囊剂的特点：

1）掩盖药物不良嗅味2）药物的生物利用度较高3）药物稳定性好

4）可弥补其它固体剂型的不足5）可定时、定位释放药物6）美观、便于识别

3、药物不宜制成胶囊剂情况：

1）药物的水溶液或稀醇溶液2）吸湿性强或易风化的药物

3）PH值大于7.5或小于2.5的液体药物

4、植物胶囊的发展最重要的原因是宗教因素

1）动物性胶囊是以明胶（Gelatin/吉利丁）为主原料加上纯水制成。

明胶則是以牛皮等结缔组织制成，主要由氨基酸組成。

2）植物性胶囊則为羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主原料加上純水制成。

HPMC则是萃取松木（非基因改良植物）的纤维制成。

是美國国FDA认可的一般安全性原料（GRAS） 

3）植物胶囊和动物胶囊的辨别方法：

动物性胶囊

胶囊会被热水溶化成不規則胶狀物，于热水（80℃）中持续搅拌，10分钟內会溶解。

植物性膠囊

胶囊吸水膨胀，顏色由透明转变成白露狀不透明，冷却至室溫（25℃），经搅拌，約15分钟会崩解成透明的细小碎片。

5、硬胶囊的质量控制

装量差异：

取20粒，分别精密称重，倾出内容物，硬胶囊壳用小刷或其他用具拭净，再精密称囊壳重量

内容物的平均装量，g

装量差异限度，%

0.3以下

±10

0.3或以上

±7.5

崩解时限：

供试品6粒，30分钟内全部崩解P204

6、软胶囊剂P206

含义：

俗称胶丸，系将一定量的液体药物包封于球形或椭球等形状的软质囊中制成的制剂

分类：

有缝胶丸；无缝胶丸

第十二章片剂

1、口服片：

指口服通过胃肠道吸收而发挥作用，应用最广泛的一类片剂。

P221

1）普通压制片

2）包衣片（糖包衣片、薄膜衣片、肠溶衣片）

3）咀嚼片阿斯匹林/健胃消食片

4）泡腾片力度伸Vc

5）多层片/包心片配伍/速缓释

6）分散片阿奇/罗红/克拉霉素

7）缓释片尼莫地平

8）控释片格列吡嗪渗透泵/息宁控释片

2、润滑剂三种作用：

助流——降低颗粒或粉末间的摩擦力，增加流动性

抗粘——防止黏冲，并使片剂表面光洁

润滑——能降低颗粒间以及颗粒与冲头和膜孔壁间的摩擦力

3、湿法制粒压片法的工艺流程图P225图12-1

4、总混：

含义（汇总、剂型、批）、加入物料：

P229

1、润滑剂

2、崩解剂

3、挥发性组分

4、小剂量药物或湿热不稳定药物

5、片重的计算：

1）按主药含量计算片重

每片含主药量（标示量）

片重=

颗粒中主药的百分含量（实测值）

2）按干颗粒总重计算片重

干颗粒重量+压片前加入的辅料量

片重=

预定的应压片数

6、压片质量问题及解决办法

1）裂片——换用弹性小，塑性大的辅料；加干粘合剂；调节压力、车速；加吸收剂或糖粉；喷入适量乙醇；换冲模

2）松片——调粘合剂、加量；控制水分；粉碎细度、吸收油；换冲头；增压力、减车速

3）粘冲——降低湿度；保持干燥度；调节用量、混合均匀；换冲、用汽油洗净

4）片重差异超限——重新制粒或加助流剂；重新制粒或除去过多细粉；保持1/3量以上

换冲、模圈

5）崩解迟缓——调整粘合剂；调整崩解剂；减用量或用亲水润滑剂；减少压力

6）溶出超限——加快崩解；加水溶性辅料制成混合物；制成固体分散体或载体吸附

7）片剂含量不均匀——采用合适的方法混合；翻粒、用流化干燥法

8）变色与花斑—使颗粒硬度减少；尽量使物料混合均匀；避免接触金属离子；去除油污9）叠片——应立即停机检修，针对原因分别处理

10）卷边——需立即停车，更换冲头和重新调节机器

11）引湿和受潮——控制生产环境适当；选择密封性好的包装材料

7、包糖衣工艺流程图P234图12-7

8、包衣片常见问题及解决办法★

•掌握好片心、锅温、喷量、转速四者的关系

•1）粘片：

喷量

•2）橘皮：

喷压、干燥

•3）架桥：

喷速、干燥

•4）色斑：

配液杂质、片面不平、喷雾不均、过筛、搅拌

•5）膜损：

固含量、转速太快、喷量小、片心硬度

•6）喷霜：

热风温度高、喷程长、雾化效果差

•7）色差：

喷射扇面、含固过多、转速慢

•8）针孔：

气泡

•9）黑点：

片心的脆碎度要合格、清场、热风过滤

•10）抱珠：

脆碎度、过筛

•11）变色：

包衣料性质、层数、片心吸湿太强

9、片剂的质量控制

重量差异：

20片，每片与平均片重比，超限的不得多于2片，并不得有1片超限1倍。

片剂的片重差异限度

片剂的平均重量，g

重量差异限度，±%

小于0.3

7.5

大于或等于0.3

5

10、处方分析：

P243

复方阿司匹林片

乙酰水杨酸（阿司匹林）　　主药

对乙酰氨基酚（扑热息痛）　主药　

咖啡因主药

淀粉　　　　　填充剂/崩解剂

淀粉浆粘合剂　　　　

滑石粉　　　　　润滑剂

酒石酸稳定剂

轻质液体石蜡润滑剂