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食品毒理学复习资料整理
食品毒理学（FoodToxicology）：
是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物（Toxicants）的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。
食品毒理学是食品安全性的基础。
食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。
瘦肉精——乙类促效剂、克伦特罗
毒物
对机体产生毒害作用或使机体出现异常反应的外援化学物。
外源化合物
食品中外源化学物根据其来源分为四大类：
①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。
衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。
污染物和添加物都属于外来的。
一、天然物
（一）植物性有害物质
植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物。
植物的有害代谢物大体上可以分为：
①功能团，如植物酚类；
②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；
③产生毒素的，如生氰甙；
④致癌物，如苏铁素；
⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素（lectins）。
不少野菜还未经过系统毒理学试验和安全性评价；另外，野菜也受环境污染。
（二）动物性有害物质
人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类：
①本身无毒的；
②有的时候有毒的（条件性有毒）；
③本身有毒的，如河豚鱼。
应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。
二、衍生毒物（derivedtoxicants）
衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。
三、污染物——生物学污染物和化学污染物
1）食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。
土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平，如硝酸盐、汞、砷以及硒。
2）受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。
3）生长中的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。
例如粮食中的黄曲霉毒素，蔬菜和水果中的交替霉菌毒素。
农业的农药残留。
4）食品贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质（如塑料增塑剂和印刷油墨中的苯）能迁移到食物上。
瓷器碗碟上的彩釉含的铅能游离到盛装的食物中。
四、添加剂
食品添加剂最初是为防腐和改善食品品质（色、香、味、口感）而加入食品的，后来扩大到食品加工工艺过程本身需要而加入的物质。
现代的食品添加剂随着发展，其种类也不断增多：
有天然成分的，也有人工合成的。
它们都是外源化学物质，因此需要对它们进行安全性毒理学评价。
一、外源化学物的体内动态
外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收→分布→生物转化即代谢→排泄过程，即是机体对化学物进行一系列处置（disposition）的过程。
外源化学物在体内的动态变化过程（图），统称为毒物动力学（毒动学，toxicokinetics），主要发生变化的参数有质、量两方面。
毒物动力学常被写成ADME过程
而毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程。
外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过也称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程。
生物膜
生物模是一个具有外部亲水和内部疏水的液晶态磷脂双碳水化合物分子层结构。
蛋白质镶嵌在生物膜中，有些横跨整个膜，有些镶嵌在膜的内侧和外侧。
这些蛋白质分别具有酶、泵、受体、载体和离子通道等功内嵌蛋白功能。
使生物膜具有选择性透过的能力。
生物膜的厚度约磷脂分子外周蛋白78～100Å，且具有弹性。
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。
主要影响转运的因素有外源化学物本身结构、分子量大小、脂／水分配系数大小、带电性、与内源性物质的相似性等等。
简单扩散
指小分子的脂溶性物质单纯依靠浓度差，而不需要膜蛋白帮助进行的跨膜扩散。
对脂溶性物质的跨膜扩散来说，浓度差是惟一的动力及决定因素。
由于细胞外液及内液均为水溶性，因此体内的脂溶性物质主要有CO2、O2、NO等气体分子以及尿素和一些类固醇激素。
水分子虽然是极性分子，但因分子小且不带电荷，仍能快速通过膜，即可以通过单纯扩散的方式跨膜移动，而一些离子分子也很小，但由于周围形成的水化层，因而难以通过脂质双分子层，需经其他方式转运。
影响生物转运的因素：
外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素：
生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）：
化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
外源化学物主要经单纯扩散的方式经生物膜转运。
一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
吸收（abosorption）
外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。
主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。
一、经消化道（胃肠道）吸收：
小肠的结构特点：
小肠是消化道中最长的部分（人类约2～3米），小肠粘膜的皱壁很多，在皱壁有指状突起的绒毛结构，在显微镜下绒毛上还有许多微绒毛。
这些结构使小肠粘膜总面积比小肠作为单纯管道的内面积增加了约600倍，这也是经消化道吸收主要在小肠内进行的原因。
外源化学物经膜孔（直径为0.4nm）滤过主要是较小（分子量小于200）的水溶性分子。
某些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等。
甲基汞在肠道主要和半胱氨酸形成结合体通过氨基酸的转运载体吸收。
此外，一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入
小肠上皮细胞。
除了外源化学物本身的理化性质外，外源化学物经消化道吸收主要受胃肠液的pH值（胃液和胆汁分泌）、胃肠蠕动（滞留时间）、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响等。
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。
由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。
这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应（first-passeffect）。
首过效应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入胆汁。
如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应具有积极的保护作用
经呼吸道吸收：
吸收部位：
存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。
从呼吸道上端到下端的管径不断缩小，起到过滤作用而防止大颗粒气溶胶到呼吸道最末端的肺泡。
气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。
气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。
影响因素：
气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与肺泡空气中的浓度之比。
经皮肤吸收：
皮肤是对外源化学物的天然屏障，吸收比较困难，但是对于像四氯化碳和一些杀虫剂等高脂溶性物质可以吸收，吸收量可以引起全身中毒。
此外，一些多环芳烃和重金属也可经皮肤吸收。
外源化学物要经过皮肤的多层上皮细胞和结缔组织才能到达体液循环系统。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同：
阴囊>腹部>额部>手掌>足底
吸收途径的毒理学意义
不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。
由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。
消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。
分布
分布（distribution）指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。
分布的毒理学意义（双重）
一、：
血浆蛋白质作为贮存库：
清蛋白
肝脏和肾脏作为贮存库
脂肪组织作为贮存库
骨骼组织作为贮存库
二、特殊的屏障：
血脑屏障（blood-brainbarrier）
胎盘屏障（placentalbarrier）
其他屏障
毒物进入体内后就开始分布，分布的过程很快。
分布的速率取决于器官组织中血流大小，及其药物从毛细血管床扩散进入特定器官组织细胞的速率，最后取决于毒物对组织的亲和力。
血浆蛋白结合：
毒物吸收进入血液后一般与血浆球蛋白结合。
由于毒物和血浆球蛋白结合形成的分子较大，不易透出毛细血管而进入其它器官，因而也不显示毒性。
但这种结合是可逆和暂时的，并有一定的饱和度、选择性和竞争性。
当血浆中游离态血浆球蛋白浓度高于结合型浓度时，该动态平衡主要向结合型方向移动，反之当血浆中游离态浓度低于结合态时，结合型就会重新解离成游离型。
这种毒物的贮库被称为“蛋白贮库”。
在肝肾组织结合：
肝和肾具有很强的与多种化学物质结合的能力。
在机体各种组织中，这两个组织可以比机体其它组织浓缩更多的毒物，这主要通过主动转运过程或与组织结合的机制。
肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶（ligandin）与许多药物、毒物，尤其是有机酸具有亲和力，并在将血浆中有机物转入肝脏中起很大作用。
肝脏和肾脏中还有金属硫蛋白（metallothionein），也可与许多金属离子结合，因此金属离子进入循环后，可在肝肾组织中有很高的分布浓度。
在脂肪组织储存：
许多有机化合物具有很高的脂溶性，进入体内后很容易通过生物膜进入组织细胞。
因此亲脂性化合物很容易分布于脂肪组织，甚至蓄积贮藏起来。
这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如DDT，聚氯化合物。
在骨骼组织中储存：
这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如氟、铅等。
骨骼摄取外来物质是一种表面化学现象，在骨骼表面和周围液体之间发生交换。
机体骨骼周围的液体是指细胞内液，而表面物质则为骨骼无机物羟基磷灰石结晶。
这些结晶非常小，因此在表面形成大的团块，细胞内液携带毒物进入羟磷灰石框架，渗入结晶表面，由于尺寸和电荷相似，F+可以非常容易地取代HO-,甚至可以在骨骼中储存。
血脑屏障：
脑是血流量较大的器官，但毒物在脑组织中浓度一般很低，这是由于在全身循环与脑之间存血脑屏障。
脑毛细血管内皮细胞紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，毒物较难穿透进入脑液，尤其是脂溶性小或极性大的毒物，这是进化过程中大脑形成的自我保护机制。
但是脂溶性毒物很容易透过血脑屏障，将脂溶性物质浓集在脑中，产生中枢神经毒性。
排泄
排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。
肾脏排泄：
肾小球过滤、肾小管重吸收、肾小管分泌
粪便排泄：
与未吸收的食物混合胆汁排泄肠肝循环
挥发性物质经呼吸道排出。
其他：
乳汁排泄、汗液和唾液排出。
生物转化（biotransformation）：
外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
代谢产物（metabolites）：
生物转化的产物。
主要担负生物转化的器官是肝脏。
其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
生物转化的意义：
1）水溶性增加
2）不易通过生物膜进入细胞
3）容易排泄到尿和胆汁中
4）毒性降低
代谢解毒（metabolicdetoxication）：
经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
代谢活化（metabolicactivation）：
经生物转化其毒性被增强的现象。
生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。
生物转化反应的结局具有代谢灭活和代谢活化的正（有利）负（有害）两面性，掌握其正负两面性，特别是负面作用对了解中毒机制是十分重要的。
生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性
某些酶具有多态性
具有立体选择性
有结构酶和诱导酶之分
毒物代谢酶的分布：
肝脏：
不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别。
对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。
在肝脏及大多数组织中，酶存在于内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）。
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺序分为I相反应和Ⅱ相反应。
终毒物和代谢活化
伴随代谢所发生的外源化学物的活性变化是毒理学研究中最关键的问题之一。
终毒物是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。
终毒物大致有三种情况，
一是外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，氨基糖苷类，环氧乙烷，异氰酸甲酯，重金属离子，氰化氢，一氧化碳和蛇毒等。
二是外源化学物本身相对无毒性，经体内的代谢活化后，毒性增强，转为终毒物。
三是外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生，如氧自由基爆发，脂质过氧化物大量蓄积等
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。
Ⅰ相反应
Ⅰ相反应指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如—OH，—NH2，—SH，—COOH等水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物
肝脏微粒体细胞色素P-450酶系统
该系统是Ⅰ相反应中促进毒物生物转化的主要酶系统。
细胞色素P-450氧化酶主要存在于肝细胞的内质网膜上，约占肝细胞蛋白总量的20~70%。
对肝组织匀浆和离心后，该氧化系统可以微粒体的形式分离出来。
该系统的基本作用是从辅酶Ⅱ及细胞色素b5获得两个H+结合成水，没有相应的还原产物，故又称单加氧酶。
RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP++H2O
微粒体细胞色素P450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶或单加氧酶
需要指出的是I相反应产生的活性代谢物也可以和富电子的DNA碱基、磷脂等基团发生反应，导致DNA的氧化、环化和缺失等一系列突变性损伤，其结果不仅导致癌的发生，也导致人体衰老和其他一些疾病的发生。
Ⅱ相反应
Ⅱ相反应（phaseⅡbiotransformation）指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子（结合基团）进行化学结合的反应（conjugation）。
内源性辅因子需要经生物合成来提供。
除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。
葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的（“高能”的）辅因子，而与谷胱甘肽（GSH）结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。
大多数Ⅱ相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。
一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。
有些具有极性基团的外源化学物可以不经过Ⅰ相反应而直接参与Ⅱ相反应。
谷胱甘肽S-转移酶
该酶系统为Ⅱ相反应中的重要酶，可存在于胞浆中，也可存在于微粒体上。
谷胱甘肽和毒物的结合与其它结合反应不同，谷胱甘肽结合物主要是硫醚，它由谷胱甘肽硫阴离子与外来活性物质亲电子基团的亲核攻击而形成。
谷胱甘肽也能与含有亲电杂原子（O,N,S）的外来物质结合。
由于亲电子基团极易与生物大分子如核酸、蛋白等结合，造成机体严重损伤，因此谷胱甘肽S-转移酶催化的反应在毒理学中具有重要意义。
影响生物转化的因素
代谢是化学物毒作用的决定因素。
很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。
诱导
诱导（induction）指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。
能引起酶诱导的物质称为诱导剂（inducer）。
P-450系的诱导剂有5类：
①巴比妥类，如苯巴比妥（PB）诱导2B1/2、2C、3A1/2；
②多环芳烃类，如3-甲基胆蒽（3MC）、TCDD（2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英）等，诱导1A1/2；
③醇／酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；
④甾类，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，诱导3A1/2；
⑤氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。
此外,多氯联苯（PCB）兼有PB和3MC样诱导作用。
外源化学物代谢酶的诱导
诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：
（1）如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。
如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。
（2）如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。
（3）如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。
（4）诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性
外源化学物代谢酶的抑制
抑制作用可以分为几种类型。
（1）抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。
（2）两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。
（3）减少酶的合成。
（4）破坏酶。
（5）变构作用。
（6）缺乏辅因子。
马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。
肾对毒物的排泄：
肾小球的过滤速率取决于血浆蛋白的结合程度。
肾小球过滤属于膜孔扩散。
因肾小球的膜孔较大（40Å），几乎所有的毒物（分子量<2000）都滤过。
毒物在肾小球滤液中的浓度，基本与肾小球滤过率成正比。
但由于尿液浓缩，其中毒物的浓度远远大于血中浓度，可刺激或损害泌尿系统。
如汞离子可导致肾实质性损伤。
毒物经肾小球滤过后，是否从尿液排出体外，取决于化合物的生化性质，它们也有可能经过肾小球重吸收返回血液。
具有较高油/水分布系数的毒物容易被重吸收，而极性化合物和离子则随尿液排出体外。
毒物也可通过主动分泌进入尿液。
毒物经胆汁分泌是次要的排泄途径（粪便）。
这是由于胆汁的形成速度远低于尿液的形成速度。
但对于某些化合物而言，通过胆汁分泌是主要的排泄途径。
乙烯雌酚（DES）是胆汁排泄的主要例子。
通过结扎胆管的方法发现DES在体内的半衰期大大延长，且其毒性也增加了130倍。
由肝脏通过胆囊进入肠腔也是机体的重要解毒途径。
肛肠循环
肝脏对毒物及其代谢产物的代谢率很高，其中有一部分可经主动或被动运输的方式转移至胆囊，由于胆汁浓缩，其中有害物质浓度很高，再随胆汁入肠腔，其中一部分被再吸收入肝，进而进入胆汁，这种由肠入肝，再入肠的周而复始的过程，称为肝肠循环，
凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。
乳汁分泌在毒物的排泄中占次要的地位。
某些药物、农药残留（如DDT）和霉菌毒素可通过乳汁小量排出，从而污染牛乳和乳制品。
这一途径的重要性是考虑到婴儿对毒性物质的极度敏感性。
此外，肺、肠道、胆汁、皮肤、汗腺及毛发亦可排除部分毒物。
毒作用
外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现毒作用。
毒性机制类型
（一）缺乏必需的营养物质：
（二）代谢酶受抑制：
（三）干扰神经传导：
（四）干扰DNA和RNA的合成与功能
（五）细胞膜损伤和细胞内Ca2＋稳态失调
（六）细胞膜脂质过氧化
（七）与大分子共价结合
（八）光毒反应（phototoxicreaction）
（五）细胞膜损伤和细胞内Ca2＋稳态失调：
细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。
当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。
认为Ca2+是体内第二信使。
上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。
在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。
与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。
激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。
Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。
Ca2+信使作用实现
Ca2+与钙结合蛋白:
如钙调蛋白（CaM）。
Ca2+与cAMP：
Ca2+与蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C（PLC）：
Ca2+与离子通道：
细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
重金属离子
主要有铅和镉。
铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。
另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca-—CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。
可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。
镉可使CaM含量减少。
表现为免疫系统、雄性生殖系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。
农药
拟除虫菊酯为神经毒化合物，有研究发现它可使神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制Ca2+，Mg2+-ATPase、CaM和磷酸二酯酶（PEE）有关。
当然，拟除虫菊酪对钙稳态的影响有复杂的机制，且与其具体化学结构有关。
四氯化碳
它可抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。
其机制可能是CCl4可生，后者攻击Ca2+-在肝脏氧化产自由基ATPase上的巯基，使酶活性下降；另外，Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。
钙稳态失调的机制
细胞内钙稳态的失调
细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。
在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。
钙稳态失调学说
Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。
这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。
钙稳态失调的机制
钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：
1）正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损。
2）钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。
3）损伤细胞骨架
4）损害线粒体
5）与细胞凋亡有关
（六）细胞膜脂质过氧化：
身体在正常代谢过程中不断生产过氧化脂质自由基。
它能改变膜脂质流动性，使蛋白质和酶类活性发生变化。
更重要的是脂质过氧化物，如果未被灭活，就会攻击DNA上腺嘌呤和鸟嘌呤的C-8，嘧啶的C-5与C-6的双键，导致DNA上碱基置换和脱嘌呤等，发生突变。
自由基形成
自由基（freeradicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。
自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。
其共同特点是：
具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半衰期极短。
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。
活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O和而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
自由基形成
自由基在生物体内来源有：
一是细胞正常生理过程产生；
二是化学毒物在体内代谢过程产生。
许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是
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