吉西他滨治疗非小细胞肺癌.ppt

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江苏豪森药业股份有限公司市场部,化学结构,2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱苷（异构体）,正式品名注射用盐酸吉西他滨商品名泽菲英文名GemcitabineHydrochlorideforinjection,阿糖胞苷类似物,脱氧胞苷胞嘧啶糖环第2碳上的2个氢原子被2个氟原子取代。

细胞毒作用,自增强作用,作用于肿瘤细胞S期，也可阻止G1期向S期的进展,掩敝链终止,作用机理,作用机理明确,半衰期介于3294min，与年龄和性别有关。

血浆峰浓度为3.2-45.5ug/ml，5-11小时内清除完成，每周用药一次无蓄积。

以不到10%原型药物的形式在尿中排泄。

吉西他滨被胞苷脱氨酶在肝脏、肾、血液和其他组织中快速代谢。

出色的药代动力学,妇科肿瘤,乳腺癌,膀胱癌,消化道肿瘤,适应症,非小细胞肺癌,胰腺癌,头颈部肿瘤,广泛的抗瘤谱,泽菲期临床研究,研究单位及方法,研究单位：

北京大学肿瘤医院（组长单位）山东大学齐鲁医院西安交通大学附属第一医院大连医科大学肿瘤医院研究方法：

多中心随机平行对照健择为对照品单药及联合对照试验癌种：

NSCLC,对照品：

健择，每28天为一周期，共2周期50mg/m2，i.v，d1、d2,药物使用方案和剂量,1000mg/m2，i.v，d1、d8和d15,1000mg/m2，i.v，d1、d8和d15,单药泽菲,联合泽菲顺铂,各组病人用药后综合疗效分析,有效率,（Po.o5）,泽菲期临床单药疗效,有效率,国产吉西他滨“泽菲”与进口品“健择”疗效相当,（Po.o5）,中-重度血液学毒性发生率（%）,联合组间无显著性差异,中-重度非血液学毒性发生率,联合组间无显著性差异,不良反应,无论单药组还是联合化疗组均未发现中重肝肾毒性及心电图变化。

结论,泽菲与健择相比,在疗效和不良反应方面无显著性差异.,肺癌的化学治疗,肺癌化疗在治疗中的地位,肺癌是目前全球中导致肿瘤患者死亡的最常见的恶性肿瘤,其死亡人数相当于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌死亡人数的总和,其中非小细胞肺癌（）患者占了相当的比例。

由于目前早期诊断技术的局限,约75%80%的患者在就诊时已属晚期,有效的综合治疗尤其是提高全身化疗的疗效是十分必要的。

NewerRegimensintheTreatmentofNSCLC,OLD（pre1990）CisplatinEtoposideVinblastineIfosfamideMitomycin-C,NEW（post1990）VinorelbineGemcitabinePaclitaxelDocetaxelIrinotecan,吉西他滨明显改善病人远期生存率，延长疾病进展期（TTP）吉西他滨+顺铂联合方案是当今欧洲和美国最广泛应用的一线非小细胞肺癌标准方案21天方案更有效、更安全、更经济低副作用，且能在门诊条件下给药,即使是体质较差的患者或老年患者也可耐受,吉西他滨治疗NSCLC,吉西他滨单药治疗NSCLC,吉西他滨单药治疗NSCLC的期试验结果,Drugs.1997Sep;54（3）:

447-72.,结果,这些研究包括近500例患者，吉西他滨的剂量为8001000mg/m2,连用3周。

平均用药周期为23.7次。

有效率约20%26%。

患者的耐受性较好:

约25%的患者出现度中性粒细胞降低（少见临床感染症状）。

度血小板降低发生率约2%,短暂性度肝脏转氨酶升高约12%,全身乏力、嗜睡的发生率约20%24%。

吉西他滨单药治疗复发的NSCLC,除了一线治疗NSCLC外,其中有5组研究结果显示,用同样的4周疗程方案单药治疗铂类方案治疗后复发的167例患者,吉西他滨平均剂量为10001250mg/（m2.周）,疗效达15%21%.,吉西他滨单药治疗老年NSCLC,4275ArmQ4W:

Gem1000mg/m2/WD1,8,1514.3154天39ArmQ3W:

Gem1125mg/m2/WD1,8.28.2205天731,000mg/m2,d1,8,15,Q2821.79月37741,000mg/m2,d1,8,15,Q28164.4月4575.11,000mg/m2,d1,8,15,Q2828.6,2003ASCO（abstr2530）AmJClinOncol2001Dec;24（6）:

614-72000ASCO（abstr2157）AnnOncol,1998,9（Suppl4）:

A428p,例数年龄剂量反应率中位生存期（岁）（mg/m2）（%）,多项试验已经表明：

吉西他滨单药治疗老年NSCLC有效率令人满意,副作用可接受,是不能耐受铂类药物的理想选择.21天方案较28天方案,不良反应没有明显的不同,反应率是28天方案的将近2倍.,吉西他滨联合方案治疗NSCLC,吉西他滨+顺铂的28天方案,G：

1000mg/m2,D1,8,15,C:

80100mg/（m2周），既有第1、2天应用，也有15天注射，每周与吉西他滨同时使用亦有报道。

Steward等报道的6组顺铂在15天应用的方案中，有效率范围为25.4%52%,平均42.5%,肿瘤进展期68.5月,1年生存率35%61%;Crino等报道的8组顺铂第1、2天方案中，有效率37.5%63%,平均52%,其中3组可作疾病进展期评估,进展期分别为7.98.6月,仅一组可评估1年生存率为37%.,吉西他滨+顺铂的28天方案,管忠震等报道的顺铂第1天应用,有效率为44%，度白细胞和血小板降低率分别为35%和33%。

顺铂的每周方案中，包括Shepherd等3组，有效率为25.7%33.3%,一组的1年生存率为30%.这些研究由入组人群的差异性和非随机对照,很难认定方案孰优孰劣,但显然与顺铂的用药时间相关.,吉西他滨+顺铂的21天方案,国外8组初步研究结果:

吉西他滨第1、8天用，剂量10001250mg/m2,顺铂第1、2天或第8天用，剂量80100mg/m2（惟一组中部分患者使用70mg/m2），有效率为23%65%，平均47.6%，中位生存期近1年,度血小板降低发生率为11%41%（平均26%）,严重中性粒细胞减少为11%54%（平均26%）.当顺铂剂量降低时,Rinaldi等报道顺铂剂量为70mg/m2,患者的骨髓抑制相对较轻.,1998ASCO,17:

1807,吉西他滨/顺铂21天VS.28天随机试验,Soto等报道，两组均为吉西他滨1000mg/m2,顺铂70mg/m2,入组58例。

ASCO2000,19:

546a,例数有效率%血小板减少中性粒细胞减少贫血,21天组4355%7%25%10%28天组4644%40%36%0%,与28天方案相比，21天方案具有：

毒性反应减少，尤其降低血小板减少发生率；疗效更好，剂量强度增大；每个周期病人承担费用更少。

如何减少吉西他滨+铂类方案的血小板减少发生率？

治疗周期中，改用顺铂剂量为70-80mg/m2.从28天方案改为21天方案，吉西他滨在第1天和第8天应用。

应用28天方案，建议顺铂在第15天使用。

方案中卡铂替代顺铂。

吉西他滨与顺铂更为经济,吉西他滨和顺铂联合是目前应用最广泛、疗效最显著的方案,从药物经济学考虑也适合患者。

方案周期数平均总花费每周期花费（欧元）（欧元）,吉西他滨+顺铂4.0278921963长春瑞滨+顺铂3.2568492107紫杉醇+卡铂4.23100132367,2003ASCO（abstr2599）,每周期每位患者,GC方案花费最少。

吉西他滨与非顺铂方案的应用,吉西他滨与卡铂联合,卡铂是肾毒性较低的铂类抗癌药物。

期临床认为其MTD为AUC5.2g/（lm2）,剂量限制性毒性为骨髓抑制。

吉西他滨的剂量选择为10001250mg/（m2周）,卡铂多为AUC45.2不等。

有效率在28天方案中为23%51%，21天方案为32%54%，但是样本量较小。

SeminOncol,1996,23（5suppl10）:

55-59,Numbersbasedon473ptsthatreceiveddrugArmA（28d）ArmB（21d）,Age,Mean（range）65（36-86）65（29-91）Sex（M/F）149/109140/75CR%（n）3.8（8）2.6（5）PR%（n）18.9（40）30.0（58）SD%（n）31.8（67）33.2（64）RR%（n）22.732.6Mediansurvival,months（95%CI）9.4（8.2,10.3）10.2（8.9,12.5）1yearsurvival%（95%CI）35.5（28.7,42.2）44.4（36.5,52.2）2yearsurvival%（95%CI）13.2（8.2,18.1）12.0（6.7,17.3）anemia4.8%6.9%neutropenia9.1%10.7%thrombocytopenia8.0%14.4%Platelettransfusionsoccurred34pts43pts,2004ASCO7134吉西他滨/卡铂治疗晚期或转移499例NSCLC：

28天VS.21天,ArmA:

G1100mg/m2d1,8+CAUC5d8q28dArmB:

G1000mg/m2d1,8+CAUC5d1q21d.,这是迄今为止以美国为中心的吉西他滨/卡铂最大规模的的临床对照研究试验；尽管21天组疗效似乎稍好于28天组，但研究者认为这2种用药方案均可作为NSCLC患者的有效推荐方案，并且疗效可与其他铂类联合方案相比。

“顺铂”还是“卡铂”？

顺铂应用较早，目前仍被广泛使用，然而它的胃肠道毒性和肾毒性较大；卡铂的胃肠道毒性反应低，但血液学毒性大于顺铂。

Rosell等16报道顺铂/泰素组与卡铂/泰素组比较，前组的MST要高于后者（9.8月vs8.5月），但前组的非血液学毒性要高于后者，而后组的血液学毒性要高于前组。

同样在TXT32610中，我们也看到泰索帝/顺铂组较泰索帝/卡铂组MST长（11.3月vs10月，P0.044）。

因此对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能欠佳的患者，我们可以选用卡铂来代替顺铂，尤以在门诊化疗时可以运用。

吉西他滨与长春瑞滨联合,两药均为有效的新药，具有不同的作用机制和极小的叠加毒性反应，两药合用的多个临床研究已完成。

方案包括28、21和14天，分别用于初治或复治患者。

期临床中，21和28天方案两药均用每周方案。

吉西他滨：

1000mg/m2,长春瑞滨：

2530mg/m2,一般先注射长春瑞滨，后用吉西他滨。

在14天方案中,两药均隔周使用一次,长春瑞滨剂量为2535mg/m2。

初治患者的有效率在20%70%不等，复治患者约20%。

主要的毒性反应为骨髓抑制。

NCVS.GCVS.NG治疗120例晚期NSCLC的期临床,NC45%9.5mos24%4.7mosGC47.5%10.1mos47%5.9mosNG27.5%8.6mos32%4.1mos,Overallresponseratesmediansurvival1-yrsurvivalPFI,2003ASCO（abstr2616）,armNC:

vinorelbine20mg/m2d1,8,15+cisplatin80mg/m2d15;armGC:

gemcitabine1,000mg/m2d1,8,15+cisplatin80mg/m2d15armNG:

vinorelbine20mg/m2d1,8,15+gemcitabine1,000mg/m2d1,8,15every4wks.,随机期研究：

卡铂/吉西他滨VS.长春瑞滨/吉西他滨治疗128例晚期NSCLC,vinorelbine25mg/m2+gemcitabine1000mg/m2d1,8,q3wcarboplatinAUC5d1+gemcitabine1000mg/m2d1,8,q3w.,mediantreatmentcycles34Mediansurvivaltime494days319days1-yearsurvivalrate64.4%（P=0.073）47.8%medianPFT208days（P=0.06）160daysOverallresponserates20%21%Grade3/4neutropenia,79.7%62.5%Anemia50%4.7%thrombocytopenia81.3%6.3%Grade2/3liverdysfunctions25%42.2%Grade2phlebitis0%29.7%Grade2/3nausea42.2%20.3%,CGVG,（2004ASCO,7124）,吉西他滨/卡铂组中至少50%病人在一周期后由于毒性反应，需要减少剂量。

吉西他滨/长春瑞滨非铂类方案有较短的无瘤期和反应率，但是毒副作用小，生活质量高。

吉西他滨与紫杉醇类联合方案,鉴于铂类药物的毒性，尤其是累积毒副作用，以及部分对铂类产生耐药患者的需要，临床希望通过新药紫杉醇类的联合应用，提高晚期患者的生活质量和延长生存期。

目前已有多组吉西他滨加紫杉醇或多西紫杉醇治疗NSCLC的报告。

吉西他滨仍用推荐剂量，紫杉醇的剂量多为150175mg/m2,3小时静脉滴注，多西紫杉醇的剂量为60100mg/m2,1小时静脉滴注。

紫杉醇一般先于吉西他滨使用。

在初治患者中，期临床的有效缓解率范围在30%40%；在复治患者中，吉西他滨联合紫杉醇的有效率约18%，联合多西紫杉醇为18%21%。

严重血小板下降的发生率约2%7%。

2004ASCO,7236每周多西紫杉醇/吉西他滨方案一线治疗NSCLC的期临床,26例入组D：

36mg/m2+G600mg/m2，D1,8,15，28天为一周期。

平均3个周期。

共进行了94个周期，其中51个延迟了1周，3周期延迟了2周。

主要是由于骨髓抑制。

PR27%（7/26）,SD42%（11/26）。

中位生存期8个月，无病进展期3.5个月。

3度毒性反应：

中性粒细胞减少34%,腹泻15%,贫血4%,血小板减少4%，粘膜炎4%.房颤和肺动脉栓塞各2例，1例治疗引起的肺炎死亡，2例过敏性肺炎需住院治疗。

吉西他滨与其他药物联合,吉西他滨与喜树碱类联合,与托泊替康:

Topo1mg/m2d1-5,Gem1gm/m2,d1,15,28天为一周期。

47例初治患者，一年生存率为37%，有效率为17%。

一年生存率与以铂类为基础的方案类似。

与依立替康：

CPT-11150mg/m2，GEM1000mg/m2,d1+15,28天为一周期。

30例复发或耐药患者，有效率18.5%。

ASCO2002，2671ASCO2004，7325,与异环磷酰胺：

G：

1000mg/m2,每周1次，连用3周，28天为一周期，IFO：

1500mg/m2,每周期的第812天使用。

在56例初治患者中，有效率为32%。

与口服足叶乙甙：

50mg14天，28为一周期初步结果显示晚期患者的有效率为43.2%,度中性粒细胞和血小板减少的发生率分别为31.7%和18.2%.该方案也适用于部分门诊病人.,ASC0，1996，15：

A1137,吉西他滨的随机对照研究,GEMVS.PE随机对照研究,研究组共包括了156例初治期NSCLC患者，入组条件相似，KPS体力评分70。

单药组：

吉西他滨：

1000mg/m2，d1,8,15,28天一周期。

PE组：

顺铂：

100mg/m2,足叶乙甙：

100mg/d,连用3天，4周为一疗程。

（AnnOncol,1997,8（6）:

525-529）,例数有效率中位生存期度中性粒细胞减少脱发,单药组7118.2%6.6个月2%3%PE组7515.3%7.6个月12%62%,吉西他滨单药与PE联合相比,疗效高,且毒副作用少.,EORTC08975吉西他滨/顺铂与紫杉醇比较,GC:

gem1250mg/m2,d1,8+DDP80mg/m2d1,Q21GT:

gem1250mg/m2,d1,8+Tax175mg/m2/3h,d1,Q21CT:

Tax175mg/m2/3h+DDP80mg/m2d1,Q21,组别例数缓解率%疾病进展期（TTP）中位生存期（月）,GC160365.68.8GT161273.96.9CT159314.48.1,吉西他滨/铂类21天方案与紫杉醇比较在缓解率、TTP方面有明显优势。

SanFrancisco,2001,ECOG1594:

TP/GP/DP/TC期对照研究,1207例入组。

评估晚期患者的生存期、有效率、疾病进展期等。

TP：

紫杉醇135mg/m2，24小时滴注+顺铂75mg/m2，作为标准组，21天一周期GP：

吉西他滨1000mg/m2+顺铂100mg/m2,28天一周期DP：

多西紫杉醇75mg/m2+顺铂75mg/m2，21天一周期TC：

紫杉醇225mg/m2+卡铂6，21天一周期,吉西他滨能改善病人的远期生存率,ECOG1594的疗效评估中，唯有吉西他滨+顺铂组的疾病进展时间（TTP）与参照组比较具有统计学意义。

与参照组相比，吉西他滨+顺铂组粒缺性发热的发生率明显减少。

疾病进展时间（TTP）的延长和更少的粒缺性发热使病人的无症状生存期延长，生活质量明显改善。

TTP对病人意味着什么？

生存期可能受随后的二线化疗药物的影响，但疾病进展期（TTP）纯粹反映了一线药物的疗效，故疾病进展期延长直接改善了病人的无症状生存期和生活质量。

ClinCancerRes1998.5:

1087-1100,ASCO2004,7006：

TC/GP/NP/IP四组协作研究的结果,602例初治病人，IP：

顺铂（80mg/m2,day1）+依立替康（60mg/m2,days1,8,15）（q4wks），作为标准方案。

TC：

卡铂（AUC6,day1）+紫杉醇（200mg/m2,day1）（q3wks）;GP：

顺铂（80mg/m2,day1）+吉西他滨（1000mg/m2,day1,8）（q3wks）;NP：

顺铂（80mg/m2,day1）+长春瑞滨（25mg/m2,day1,8）（q3wks）.,ResultsTCGPNPIP,No.ofassessablepts.1-yearsurvivalrate（%）Mediansurvivaltime（months）Responserate（%）No.oftoxicityassessablepts.Grade3-4neutropenia（%）Grade3-4thrombocytopenia（%）Grade2-4nausea/diarrhea（%）Grade2-4sensoryneuropathy（%）,14514614514551.059.648.359.212.314.811.414.232.430.133.131.014815114614787.862.988.483.710.835.10.75.424.3/4.757.6/5.347.3/8.260.5/48.323.00.00.01.4,GP组：

1年生存率59.6%,中位生存期14.8个月有效率30.1%血小板下降35.1%,但很少引起出血。

TC组：

中性粒细胞减少和感觉神经异常较明显。

研究结果显示TC、GP、NP、IP4组疗效近似，其中GP组的疗效高于预期值，中位生存期长达14.8个月。

2004ASCO7067吉西他滨维持治疗可延长晚期NSCLC患者生存,中欧肿瘤协作组（CECOG）比较了吉西他滨联合顺铂治疗后应用吉西他滨单药进一步维持化疗，再联合最好的支持治疗和单独最好的支持治疗，对肿瘤进展时间的影响。

IIIB/IV期NSCLC患者在接受了4周期常规吉西他滨联合顺铂方案化疗后，若肿瘤无进展，则随机分入：

吉西他滨联合最好维持治疗组（A）和单独最好维持治疗组（B）。

A组：

吉西他滨1250mg/m，第1、8天用药，直至肿瘤进展。

2001年6月2003年6月共206例NSCLC患者入组，其中A组138例，B组68例。

两组患者年龄、KPS状态均无差异。

结果显示，A、B组患者的TTP分别为6.6、5.0个月（p0.001），从随机分组后计算TTP分别为3.5、2.0个月（p0.001），吉西他滨维持治疗组的疗效显著优于单纯最好维持治组。

研究者认为吉西他滨联合顺铂治疗后，应用吉西他滨单药进行维持化疗，可显著延长患者肿瘤进展时间。

2004ASCO7095吉西他滨和泰索帝联合与序贯方案的比较,105例患者A：

吉西他滨、泰索帝联合方案组B：

吉西他滨、泰索帝序贯方案组。

A：

吉西他滨1000mg/m2，d1、8，泰索帝75mg/m2，d8，21天为1周期，共6周期；B：

吉西他滨1000mg/m2，d1、8，共3周期，泰索帝75mg/m2,d8，共3周期。

结果显示，联合化疗和序贯用药在疗效和化疗相关毒性两方面均无显著统计学差异，但吉西他滨、泰索帝序贯治疗的毒性似乎轻于两者的联合。

吉西他滨/铂类联合治疗晚期NSCLC生存资料的荟萃分析,吉西他滨/铂类联合治疗NSCLC的疗效优于其它以铂类为基础的化疗方案，能使病人的总生存期延长（风险比0.90，即吉西他滨/铂类方案比其他铂类方案可降低10%的死亡危险，p0.001）。

两组的1年生存率分别为38.9%和35%，中位生存期分别为9个月和8.2个月，中位疾病无进展时间分别为5.1月和4.4月，差别均具有显著性统计学意义。

Schiller等，第10届世界肺癌大会（WCLC）,虽然中位生存期仅延长几周，但在临床上，根据Dr.ChevalierL发表在ChestChest,1996:

108s.的荟萃分析中所指出的中位生存期的少量增加即便是12月，亦可以代表20%30%患者总生存期增加6个月，吉西他滨组生存期与对照组间的3周差异对于肿瘤患者延长生存应该具有重要的意义。

该荟萃分析证实了吉西他滨在全球范围内可作为NSCLC的标准治疗药物。

目前，作为治疗NSCLC的一线药物，吉西他滨已经在几十个国家批准使用，同时它也是国际上普遍采用的治疗胰腺癌的标准方案。

在许多国家，吉西他滨是NSCLC和膀胱癌的标准治疗方案。

迄今为止，有关吉西他滨的III期随机临床试验的数量比紫杉醇、多西紫杉醇或长春瑞宾等都要多，这也为上述荟萃分析的实施奠定了基础。

吉西他滨与放疗联合应用,吉西他滨作为放疗增敏剂的作用机制,基础研究,吉西他滨可增强放疗的疗效。

而机制还不完全清楚。

目前提出的有：

抑制放疗导致的DNA损伤后的修复，细胞死亡增加；消除放射耐受的S期细胞，使其他肿瘤细胞群进入细胞周期中放射敏感期；增加S期细胞的凋亡，降低放射导致的细胞凋亡阈值诱导dNTP池紊乱。

ClincCancerRes,2001,7

（2）:

314-319Oncology（Huntingt）,2000,14（7Suppl4）:

20-25,当吉西他滨在照射前2460小时应用时可获得最明显的延缓肿瘤生长的放射增强比，特别是在照射前24小时应用吉西他滨能最大程度提高放射增敏作用，同时与单用放疗对照，放疗加吉西他滨可使小鼠的肺癌转移率从72%降低到40%。

体外实验中，在人鳞癌细胞株（骨癌4191，宫颈癌Hela）中，吉西他滨有放射增敏疗效，并与药物浓度、作用时间和距放疗时间有关。

AnticancerRes,2000,20（1A）:

401-405,吉西他滨与放疗同步应用,GP+放疗的期临床研究,A/B期肺癌，3