新药研究概论.ppt

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新药研究概论OutlineofDrugResearch,新药研究概论,引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization,Introduction,新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound,NewDrugs,新药系指我国未生产过的药品。

按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构,新药研发过程,1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）,新药研发过程,3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）PhaseI:

2030例健康受试者PhaseII:

不少于100例典型患者PhaseIII:

不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:

2000例,新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学,药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学,发现,I期,II期,III期,IV期,政府审批,临床前研究,临床实验,平均约15年,Atorvastatin,Simvastatin,Lansoprazole,Erythropoietin,Olanzapine,Erythropoietin,Sertraline,Celecoxib,Gabapentin,Esomeprazole,新药研发特点,投资高周期长风险高利润高竞争激烈,Introduction,新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,可产生作用的药物,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,Moleculardrugdesign,药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

Moleculardrugdesign,创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化,Moleculardrugdesign,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学结构生物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一般药理学,Introduction,新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound,先导化合物Leadcompound,简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。

应与hit相区别,Leadcompounds,Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential（asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity）toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.,药物分子设计的策略基础,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义,先导物发现,先导物优化,互补性,相似性,多样性,包容性,反相似性,不相似性,Leaddiscovery,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,Leaddiscoveryandoptimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黄花蒿Artemisiaannula,蒿甲醚Artemether,生物利用度较低复发率高,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱Hydroxycamptothecin,喜树Camptothecaacuminata,拓扑替康Topotecan,水溶性较差，毒性大,天然生物活性物质作为先导物,紫杉醇,紫杉醇Taxol,红豆杉Taxus,紫杉特尔Taxotere,天然生物活性物质作为先导物,局麻药,可卡因Cocaine,南美洲古柯ErythroxylumcocaLam,普鲁卡因Procaine,天然生物活性物质作为先导物,抗生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,天然生物活性物质作为先导物,他汀类降脂药,美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等Penicilliumcitrinum,氟伐他汀Fluvastatin,天然生物活性物质作为先导物,动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,组合化学Combinatorialchemistry,同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合合成Combinatorialsynthesis,平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”,组合生物合成Combinatorialbiosynthesis,基本原理,基因变异（混合、匹配、交换、突变等）,基因克隆,多种变异的酶系,多种非天然的天然物质,聚酮合酶催化合成红霉素,组合生物催化Combinatorialbiocatalysis,基本原理,变异酶系或微生物酶系,催化小分子化合物转化,多种人工的天然化合物,岩白菜内酯的生物催化组合库,基于临床副作用观察产生的先导物,作用与作用的分离,异丙嗪的镇静作用,Promethazine异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine氯丙嗪（安定）,Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）,磺胺家族的发展,单氨氧化酶抑制剂的发现,格鲁米特的芳构酶抑制作用,筛选发现先导物,随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening（HTS）虚拟筛选Virtualscreening,Virtualscreening,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。

用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。

这些滤片包括类药性（druglike），药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。

Virtualscreening,类药性,Lipinski归纳的“类药5规则”（RuleofFive），概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数（正辛醇-水系统）clogP值不超过5。

上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。

化合物的柔性不宜过强。

否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。

药代动力学性质,临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。

将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。

通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式,毒性的预测,基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。

基于知识的专家系统（knowledge-basedsystem）的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。

另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。

基于结构的设计,在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。

若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。

知识产权的预测,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。

所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。

Leaddiscovery,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign,Structure-baseddrugdesign,了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建,HIVprotease,ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor,Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide,PeptidomimeticHIVproteaseinhibitors,P1,P1,H-bonddonor/acceptor,8.5-12.0,3.5-6.5,3.5-6.5,HIVproteaseinhibitors,HIVproteaseinhibitors,Interactionsbetweenenzymeandinhibitors,HIVproteaseinhibitors,C,H,H,4.1-6.1,4.4-6.4,1.8-3.8,HIVproteaseinhibitors,IC50=0.32mol/L,由受体结构特点设计活性化合物,作用于同一受体的药物活性构象分析,伸展型构象,平面伸展型构象,从酶作用发现先导物ACE抑制剂,ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn+,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinI,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII,血管收缩,血压升高,醛固酮Aldosterone,血容量增加,肾素Renin,血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA,HypotheticalbindingofinhibitorstoACE,血管紧张素转化酶抑制剂,ACE抑制剂,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,Mechanism-baseddrugdesign,GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,反义核苷酸Antisenseoligonucleotides,能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。

这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。

反义核苷酸Antisenseoligonucleotides,基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。

碱基配对是反义核酸作用的基础,Commonbuilding-blocksofnucleicacids,反义核苷酸Antisenseoligonucleotides,反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应,反义核苷酸Antisenseoligonucleotides,mRNA,反义核酸,反义核苷酸Antisenseoligonucleotides,反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）,反义核苷酸Antisenseoligonucleotides,福米韦生Fomivirsen,lowercase,deoxyribose（DNA）;s,phosphorothioatelinkage,PeptideNucleicAcids（PNA）,smallinterferingRNAs（siRNAs）,ITALIC,2-O-methylribose,Leaddiscoveryandoptimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,从内源性活性物质发现先导物,酶反应过程：

酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：

酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：

激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,选定靶点组胺H2受体确立研发目标抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,肽模拟物,蛋白酶抑制剂,肾素的过渡态类似物抑制剂,羟基亚乙基等排体,Replacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitors,PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitors,腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂,1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。

被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。

蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。

含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。

IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,RGD,Sibrofiban,Roxifiban,生物电子等排Bioisosterism,1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-,生物电子等排Bioisosterism,1921,Hckle1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体,氢化物置换规则Hydridedisplacementtheory,从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似,Hydridedisplacementtheory,生物电子等排Bioisosterism,1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系,生物电子等排Bioisosterism,50Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体,FriedmansBioisosteres,I:

FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:

OSSeTe;NH;CH2III:

NPAsSbBi;CHIV:

CSiN+P+As+Sb+（S+）V:

-CH=CH-S-O-NH-（inaromaticring）,生物电子等排Bioisosterism,70Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres,classicalisosteres,1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR,classicalisosteres,3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.CSib.=C=N+=P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-,nonclassicalisosteres,1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH（CN）22.HalogenFClBrICF3CNN（CN）2C（CN）33.Ether-O-S-4.Carbonylgroup,nonclassicalisosteres,5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup,nonclassicalisosteres,8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen,BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors,Invitroinhibitionofacetylcholinesterase：

pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacementofthepyridazinering,Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.,某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性,Topliss决策法,类似物变化的一般方法,剖裂物同