FL 120型沸腾干燥制粒机清洁验证方案.docx
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FL120型沸腾干燥制粒机清洁验证方案
FL-120型沸腾干燥制粒机清洁验证方案
文件编号：
批准人：
生效日期：
审批表
审批
程序
部门
职务
签名
日期
起草
审核
批准
1概述
2目的
3验证小组、成员及职责
4风险评估
5验证内容
6偏差及处理
7变更及处理
8再验证周期
9附表
1、概述
1.1本公司固体制剂车间（非头孢车间）于2014年5月采购的FL-120型沸腾干燥制粒机是哈尔滨纳诺机械设备有限公司生产，主要用于胶囊剂、片剂制粒工序使用，该设备安装于防爆制粒间。
该设备由主机系统、进风系统、排风系统、清洗系统以及自动控制系统组成。
其基本工作原理是在密闭的条件下从高速湿法混合制粒机经过湿颗粒整粒机把湿颗粒通过负压吸入干燥仓体内；经过过滤的热空气使湿颗粒充分流化并实现干燥；在封闭状态下以洁净热空气为载体，使物料达到沸腾状态。
由于物料沸腾，因此能充分混合均匀，当物料喷入雾状粘合剂时，粉状物料会逐渐粘合成粒状,迅速地进行热交换，从而完成混合制粒干燥过程。
如物料不需要制粒，也可只作干燥设备用。
1.2沸腾干燥制粒机是车间生产的关键设备，对该设备进行彻底清洁能够保证药品质量，避免污染和交叉污染，降低微生物的污染。
因此制定了该设备的清洁操作规程，保证该设备的清洁有效。
该设备在固体制剂车间主要用于奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片等产品的干燥。
沸腾干燥制粒机清洁验证属于新购设备的首次验证，根据公司验证计划该设备定于2015年进行清洁验证确认，如在确认过程中有任何异常情况及变更，按《变更管理规程》中的要求进行变更。
1.3验证计划：
FL-120型沸腾干燥制粒机清洁验证预计在2016年2月20日之前完成。
1.4编制依据：
1.4.1《药品生产验证指南》（2003年版）
1.4.2《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
1.4.3《药品GMP指南口服固体制剂》（2011年08月第一版）
1.4.4《中华人民共和国药典》（2015版）
2、目的:
确认FL-120型沸腾干燥制粒机按规定的清洁SOP进行清洁，能够保证清洁效果，避免产生污染及交叉污染；对该设备清洁效果从肉眼检测、化学残留和微生物角度进行评估，确认清洁效果可以达到规定的要求，使用该设备清洁后不会给下一产品带来的污染风险，从而保证产品安全、有效。
3、验证小组、成员及职责
人员
所属部门/职位
职务
确认职责
郑方晔
总经办/
质量受权人
验证委员会主任
负责验证方案和报告的审核、批准；负责确认/验证证书的批准；负责验证实施过程中偏差、变更的审批；
陈西勇
总经办/
生产负责人
验证委员会副主任
负责确认方案、报告的审核，以及验证计划、进度、范围、人员等协调；
姜艳玲
质量保证部/
经理
验证办公室主任
负责确认/验证方案、报告的审核；负责验证文件的归档保存；
张笑弟
质量保证部/
副经理
组员
负责确认/验证方案、报告的审核；负责验证文件的归档保存；
张斌
生产部/
固体车间主任
验证小组
组长
负责验证验证方案的起草、修订、初审，并组织相关部门人员进行会审、培训，并按批准的验证方案实施；负责验证过程中数据的收集，报告的整理，并经相关部门审核，完成验证报告；
郭红娟
质量保证部
QC主任
组员
参与方案的起草和审核；负责确认过程中样品的检验，出具检验记录。
张娟
质量保证部/
QA主管
组员
参与方案的起草和审核；负责确认过程中的监控、取样、记录。
黄明明
生产部/
固体车间技术主管
组员
参与方案的起草、审核；负责验证工作的实施及验证报告的整理审核工作。
吴军昌
设备工程部/
设备主管
组员
参与验证方案、报告的制订、审核；负责设备安装、运行、维护等工作。
王远望
设备工程部/
电气主管
组员
参与验证方案、报告的制订、审核；负责设备电气安装、运行、维护等工作。
钟瑞洲
质量保证部
QC主管
组员
负责确认过程中样品的检验，出具检验记录。
张标云、贾敏
生产部/
固体车间操作人员
组员
负责方案执行过程中的具体设备操作。
4、风险评估内容：
4.1取样计划的风险管理评估
序号
风险项目
原因/工艺失败
现有控制
风险
风险评分
风险接受
风险降低措施（新工艺、新技术、新控制）
风险
风险评分
风险接受
严重性
可能性
可检测性
严重性
可能性
可发现性
1
取样计划
未制定取样计划，取样工作失败
依据工艺验证风险评估制定详细的取样计划
3
1
2
6
接受
取样计划制定与实际验证目的不符，造成取样失去代表性
按照《药品生产验证指南》（2003版）的要求对相关验证项目制定取样计划
2
1
2
4
接受
2
取样位置
取样位置不具有代表性
针对所有验证项目进行取样位置确认，确保每一个取样点的样品具有代表性，同时考虑取样过程的最差条件
3
1
2
6
接受
取样计划明确指定取样位置，但取样人员未按要求执行
取样过程由专人在经过系统、认真的培训后进行，取样后必须填写取样签双人签字确认
2
1
2
4
接受
3
取样频次
取样次数太少，造成验证数据缺乏说服力，验证失败
针对不同的验证项目制定取样频率，取样过程应当涵盖整个验证过程
3
1
2
6
接受
取样次数比较随意，不具有代表性
根据验证项目的要求、操作过程的复杂程度以及对产品质量的影响程度，确认取样次数。
2
1
2
4
接受
4
取样时间
取样时间未按取样计划时间取样，取样不具代表性
取样过程应当遵循准时、及时的原则，取样完毕后应当立即送样检测，以防样品失去代表性，影响验证数据的真实性
3
1
2
6
接受
5
取样方法
取样方法选择错误，造成验证失败
根据验证项目选择恰当的取样方法，防止差错、污染等情况发生
3
1
2
6
接受
取样方法执行错误，造成验证失败
取样人员应当具备取样操作的资质且经过系统、认真的培训
2
1
2
4
接受
6
取样器具
取样器具未经清洁消毒进入洁净区
对在洁净区取样的取样器具在进入洁净区前必须按照《物料、设备等物品进入洁净区操作规程》进行净化或消毒处理
3
1
2
6
接受
7
取样数量
取样数量不足，取样缺乏代表性
取样数量必须满足最小检验用量且具有较强的代表性
2
1
2
4
接受
取样数量未按照取样要求执行，影响验证结论
严格按照取样要求进行取样，取样后必须登记取样数量
3
1
2
6
接受
8
取样人员
取样人员不具备取样资质，造成取样过程失败
参与取样的人员必须经过质量负责人的批准，取样人员应具备相应的取样操作技能
3
1
2
6
接受
取样人员未能掌握验证内容及取样意义，取样过程失败
参与取样操作的人员应认真学习验证内容，并能深刻掌握取样操作的重要性
3
1
2
6
接受
9
检测/检查方法
检查方法错误，检查结果缺乏客观性、真实性
对于需要目视检查的项目，检查人数至少为2人
3
1
2
6
接受
检测方法未验证，造成检测数据缺乏可靠性
部分项目检验方法经过验证后用于样品的检验
3
1
2
6
接受
检查/检查环境不符合要求，检查/检测结果出现异常或偏差，造成验证失败
按照检验方法规定的检验环境对样品进行检验，以防环境对检验结果产生干扰
3
1
2
6
接受
5、验证内容
5.1验证前人员培训
所有参与验证小组人员必须全部经过系统、严格的培训确认，再经过提问考核的方式，评价验证小组人员的培训效果及本次验证内容的掌握情况。
验证小组成员培训结果验证参与人员培训签到表
培训内容
培训地点
培训人
培训时间
参与培训人员
培训达到要求
确认培训情况
培训效果是否接受
郭红娟
对方案内容中的项目、方法、标准、步骤、达到的确认结果等内容掌握，对各自在确认方案中的职责和负责确认工作明确。
□是□否
张娟
□是□否
黄明明
□是□否
吴军昌
□是□否
王远望
□是□否
钟瑞洲
□是□否
张标云
□是□否
淡佳超
□是□否
王翠萍
□是□否
贾敏
□是□否
□是□否
□是□否
□是□否
5.2本次验证的安排为设备的清洁验证连续三次；第三次结束后设备放置在洁净区内同时做设备的放置时限验证。
5.3清洁方法要点
5.3.1清洁溶剂：
饮用水、热饮用水、纯化水。
5.3.2清洗用具：
清洗泵、水桶、毛刷、抹布、手持式水枪；
5.3.3清洗周期的确定
5.3.3.1每批生产结束进行清洗。
5.3.3.2更换不同品种时进行清洗。
5.3.3.3设备经过重大检修后进行清洗。
5.3.3.4突发事件发生使设备污染时进行清洗。
5.3.3.5设备闲置超过有效期时进行清洗。
5.3.4清洁操作：
5.3.4.1生产结束后把生产的中间产品运送到中间站并做好记录和标示，对文件记录进行归整，对设备表面残留的物料粉末及颗粒进行清扫。
5.3.4.2设备不可自动清洗，可以进行拆卸的部位，首先进行拆卸。
拆卸完毕运送到容器具清洁间进行手工清洁，首先用饮用水浸泡30min，然后用洁净抹布对各部位反复擦洗，擦洗至无肉眼可见的异物为止（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。
）。
用纯化水冲洗3遍，及时用经除菌过滤的压缩空气吹干。
5.3.4.3设备不可自动清洗，并且不可进行拆卸的部分，在操作间进行手工清洁，先用手持式水枪接饮用水进行冲洗，再用润湿的洁净抹布对设备各部位反复擦洗，擦洗至无肉眼可见的异物为止（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。
）。
把与物料直接接触的部分用纯化水冲洗3遍，用经除菌过滤的压缩空气吹干。
不与物料直接接触的部分用清洗干净的洁净抹布用纯化水润湿擦洗一遍即可。
用经除菌过滤的压缩空气吹干。
5.3.4.4可以进行自动清洗的部位进行在线清洗。
5.3.4.4.1对自动清洗泵站的管路系统进行检查，无误后开启自动清洗泵站，打开排水阀门，设备预洗10min，对设备内部残留的物料进行冲刷清洗。
5.3.4.4.2设定进水温度为80℃，对设备内表面继续冲洗20min。
5.3.4.4.3热水清洗结束后，移出流化床料车检查设备清洗情况，重点检查设备最难清洁的部位：
设备的流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿。
肉眼检查应无肉眼可见的物料残留（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。
）如果有物料残留重需手工清洁，用润湿的洁净抹布对残留部位反复擦洗，擦洗至无肉眼可见的异物为止。
5.3.4.4.4在触摸屏上设定用纯化水淋洗三遍，每次淋洗10分钟，每次淋洗结束后必须把设备及排水管路内的残留水排空，然后用压缩空气吹干管路系统。
5.3.4.5设备闲置超过有效期时，直接开启饮用水冲洗10min，清洗结束后，移出流化床检查设备清洗情况，重点检查设备最难清洁的部位：
设备的流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿。
肉眼检查应无肉眼可见的物料残留（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。
）在触摸屏上设定用纯化水淋洗三遍，每次淋洗10分钟，每次淋洗结束后必须把设备及排水管路内的残留水排空。
然后用压缩空气吹干管路系统。
5.3.4.6湿法制粒机和沸腾干燥制粒机都清洗结束后，链接湿法制粒机与沸腾制粒机之间的物料管路，设定沸腾制粒机的进风温度为80℃，对沸腾干燥制粒机及湿法制粒机烘干30min。
5.3.4.7设备的外表面使用经除菌过滤的压缩空气吹干。
5.3.4.8干燥的设备及容器具密封保存，整个清洗消毒结束后及时填写清洁消毒记录，填写“已清洁”状态标示牌。
5.4清洁验证取样方法的选择：
沸腾干燥制粒机是不规则的设备，设备自动清洗过程中，设备内壁各处清洁的情况是有差异的。
设备内难以清洁的部位因该重点的关注。
擦拭取样是能对最难清洁部位直接取样，取有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。
通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。
检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据，故本次取样方法采取擦拭取样法。
5.5取样过程需经过验证，通过回收率试验，验证取样过程的回收率和重现性。
5.5.1擦拭工具选择药签，药签必须满足以下条件
5.5.1.1药签能被擦拭溶剂法良好的润湿；
5.5.1.2药签有一定的机械强度和韧性，不易脱落纤维，不对生产环境产生不利影响。
5.5.2擦拭溶剂的选择：
5.5.2.1奥硝唑、加替沙星、盐酸非索非那定擦拭溶剂均选择50%的乙醇溶液。
5.5.3擦拭取样的操作：
5.5.3.1准备一块500mm×500mm平整光洁与设备表面材质相同的板材.
5.5.3.2在钢板上用钢锥划出400mm×400mm的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm。
5.5.3.3配制含有待测物浓度为0.016%的溶液，定量装入喷雾器；
5.5.3.4将约10ml溶液尽量均匀地喷在400mm×400mm的区域内；
5.5.3.5根据实际喷出溶液量计算单位面积的物质量（约1μg/cm²）
5.5.3.6用电吹风温和的吹干不锈钢板。
5.5.3.7用擦拭溶剂润湿擦拭棉签，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样，表面在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，旋转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前一次擦拭移动方向垂直，按下图所示进行擦拭取样，每个方格（100cm²）换一个擦拭棉签，共擦拭10个方格；
5.5.3.8奥硝唑擦拭棉签分别放入100ml容量瓶中，加乙醇超声溶解，冷却至室温，用乙醇稀释至刻度；加替沙星擦拭棉签分别放入100ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解，冷却至室温，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度；盐酸非索非那定擦拭棉签分别放入100ml容量瓶中，加流动相超声溶解，冷却至室温，用流动相稀释至刻度；
5.5.3.9用经验证的检验方法检验，计算回收率应不小于80%。
回收率的RSD应小于20%。
5.6取样位置的确认
5.6.1残留取样点：
选择设备的最差清洁区域作为取样点。
这些区域清洁难度和残留水平代表对清洁规程最大程度的挑战，根据设备构造，设备与物料接触的表面，并结合实际经验判断设备最难清洗的部位为流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿，故选择此四个部位取样为残留取样点。
5.6.2微生物取样：
微生物取样应包括微生物的可能最差区域，较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。
沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿周围为较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。
5.6.3
设备示意图
5.7清洁验证合格标准：
5.7.1设备清洁干燥完成后，首先进行肉眼观察，重点检查设备最难清洁的部位：
设备的流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿。
肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。
设备内外表面光洁，无肉眼可见异物及水印。
人员对光滑的表面目检能达到1-4μg/cm²的残留。
5.7.2表面残留限度计算
5.7.2.1L假设残留物均匀的分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解到生产中。
设下批产品的批量为Bkg，因残留物浓度最高为10×10-6，即10mg/kg，则残留物总量最大为B×10×10-6=10B（mg）；
5.7.2.2单位面积残留物限度为残留物总量除以设备总内表面积，设设备总内表面积为SA（cm2）则表面残留物限度L为10B/SA（mg/cm2）；为了确保安全，一般应除以安全因子F，即得L=10B/（SA*F）（mg/cm2）;取安全因子F=10，则L=B/SA（mg/cm2）=103B/SA（μg/cm2）.
5.7.2.3固体制剂车间使用湿法制粒机生产的产品批量表：
产品名称
规格
批量（kg）
奥硝唑胶囊
0.25g/粒
230.6
加替沙星片
0.1g/片
139.72
盐酸非索非那定片
0.06g/片
35.46
一清颗粒
7g/袋
固体制剂车间干燥工序用FL-120型沸腾干燥制粒机生产的产品为奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片等。
由于盐酸非索非那定片的批量最小，以获取最差情况下的表面残留物限度，故选择盐酸非索非那定片为B产品。
5.7.2.4该设备主要用于奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片、一清颗粒、奥硝唑阴道泡腾片等产品的生产。
本设备首次生产以上各品种，为了确保FL-120型沸腾干燥制粒机生产完所有的品种后，按照规定的清洁SOP对所有产品都能够有效地清洁，能够保证清洁效果，避免产生污染及交叉污染；不会给下一产品带来的污染风险。
故用于该设备生产的奥硝胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片做檫拭残留检测，一清颗粒做最终淋洗水检测。
因奥硝唑胶囊与奥硝唑阴道泡腾片的主成分均为奥硝唑，故本次清洁验证只做奥硝唑胶囊的残留检测。
5.7.2.5测算沸腾干燥制粒机内表面积约为9.98m2。
5.7.2.6计算单位面积上允许残留的物料限度L=B/SA（mg/cm2）=103B/SA（μg/cm2）=.103*35.46/9.98*10000=0.35（μg/cm2）
5.7.3微生物检测限度标准为≤100CFU/25cm2
5.8为了使本次验证的数据及记录更具有说服力，现将所有进入洁净区取样的操作人员、设备、仪器及取样用的容器/器具等规定如下：
5.8.1所有进入洁净区取样的人员必须按照更衣程序进入洁净区。
并严格执行《生产人员进入洁净区操作规程》的相关规定。
5.8.2设备仪器、容器/器具必须按照车间要求在进入洁净区之前在脱外清洁间用75%乙醇擦拭。
并严格执行《物料、设备等物品进入洁净区操作规程》的相关规定。
5.8.3取样容器分类：
5.8.3.1理化类：
所有做理化类相关实验的容器/器具可采用车间洁净区提供的经清洗合格的容器/器具取样；
5.8.3.2生物类：
所有做有关微生物实验的容器/器具必须采用符合标准的无菌的输液瓶、三角瓶、培养皿、镊子等。
5.8.4培养皿准备：
按照2015版药典和我公司要求进行。
5.8.5取样编号：
所有已取样样品均需按照相应的检测项目进行统一编号，并能区分开产品的生产批号。
5.8.6取样登记：
所有的取样样品均需有记录，包括：
取样时间、取样人、取样工序、取样批号、取样内容、取样容器/器具、取样数量、复核人，见附表。
5.8.7取样数量：
取样数量要能满足实验检测用量，不得多取或不按要求取样。
5.8.8取样时间：
取样时间必须及时、准确，不得拖延时间取样或提早取样，以防所取样品失去代表性，无法满足检测要求。
5.8.9取样权限：
所有的取样操作及与取样相关的活动必须得到验证组长的授权批准并得到车间同意后，授权取样人员方可执行取样操作或进行与取样相关的活动。
未经验证组长批准而擅自取样或进行与取样相关活动的非授权人员，车间有权利否决其取样资格及进行取样相关活动。
5.8.10取样方法：
5.8.10.1残留限度取样：
奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片残留限度取样，用擦拭溶剂润湿棉签头后按在取样表面上，用力使棉签压紧，平稳缓慢的擦拭取样位置，1支横方向呈致密S型擦拭，另1支竖方向呈致密S型擦拭。
每个部位均匀分散选择三个点，每点取样约25cm2，每点用2支棉签重复擦拭取样后分别投入3个100ml洁净具塞锥形瓶中,贴签标注，作为化学残留检验样；一清颗粒残留限度取样，在沸腾干燥制粒机排水口用锥形瓶取最终淋洗水作为检测对象，检测电导率及TOC。
5.8.10.2微生物限度取样：
每个部位均匀分散选择四个点，25cm2/点，每点用2支棉分别蘸取灭菌PH7.0-Nacl蛋白胨缓冲液后，1支横方向呈致密S型擦拭，另1支竖方向呈致密S型擦拭。
每支棉签擦拭完后立即用无菌镊子折断投入盛有200ml无菌PH7.0-Nacl蛋白胨缓冲液的锥形瓶中，将瓶迅速摇晃1min，作为微生物限度供试液。
5.8.10.3棉签擦拭取样示意图：
5.8.10.4残留限度取样和微生物限度取样不得重复在同一点上。
5.9检测项目、方法及标准
5.9.1外观
5.9.1.1检测方法：
目检
5.9.1.2合格标准：
设备内表面应光洁，无肉眼可见异物。
5.9.2残留限度
5.9.2.1分别描述以下各品种的残留限度检测方法：
产品名称
规格
批量（kg）
检测物
检测方法
奥硝唑胶囊
0.25g/粒
230.6
奥硝唑
紫外分光光度法
加替沙星片
0.1g/片
139.72
加替沙星
紫外分光光度法
盐酸非索非那定片
0.06g/片
35.46
盐酸非索非那定
高效液相色谱法
一清颗粒
7g/袋
----------
淋洗水电导率、TOC
5.9.2.1.1奥硝唑胶囊：
5.9.2.1.1.1.检测方法：
紫外分光光度法；
5.9.2.1.1.2.对照品溶液的制备：
精密称定奥硝唑对照品适量，加入乙醇分别制备成含奥硝唑0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的对照品溶液，照紫外分光光度法，于312nm处分别测定其吸收度，以吸收度为横座标，对照品浓度为纵座标进行回归，计算回归方程，R≥0.999，y＝a+bx。
5.9.2.1.1.3.供试品溶液的制备：
将擦拭后的棉签分别放入25ml量瓶中，加入乙醇适量，超声溶解，冷却至室温，用乙醇稀释至刻度。
取滤液作为供试品溶液，于312nm处测定其吸收度，代入上述回归方程，计算各点有效物质的含量；
5.9.2.1.1.4.合格标准：
表面残留物限度≤0.35µg/cm2。
5.9.2.1.2加替沙星片：
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