真空冷冻干燥机确认方案.docx
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真空冷冻干燥机确认方案
文件名称
Subject
*******真空冷冻干燥机确认
文件编码
DocumentNo.
版本号
RevisionNo.
部门
Department
职务
Occupation
签名
Signature
日期
Date
制定人
Issuedby
验证小组
审核会签
Reviewedby
批准人
Approvedby
生效日期
Effectivedate
年月日
1、简介
1.1概述
*******真空冷冻干燥机用于无菌灌装机灌装的无菌制剂的冷冻干燥，由山东新华医疗器械股份有限公司生产，安装于冻干机房（编号：
*******），设备编号为*******。
设备要求除GMP法规外，还须满足中国环境保护法规、ISO14001，压力容器和特种设备的制造符合中国国家制造标准。
1.2设备描述
1.2.1工作原理：
是指将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器（捕水器）将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。
1.3真空冷冻干燥机主要组成部分
设备由前箱、冷阱、制冷系统、循环系统、加热系统、真空系统、气动/液压系统、CIP/SIP系统（包括CIP、SIP、干燥功能），工艺参数控制系统，和数据的收集、记录、处理、打印等系统。
2、目的
依据用户需求标准（URS）、GMP规范要求、产品标准以及相应的生产工艺对Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的安装、运行、性能进行确认，包括对设备性能、材质结构、零件等方面的确认。
3、范围
本方案适用于3号厂房注射剂二车间Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的安装、运行、性能确认。
4、职责
4.1验证委员会
4.1.1负责确认方案的审批。
4.1.2负责确认的协调工作，以保证本确认方案规定项目的顺利实施。
4.1.3负责确认报告的审批。
4.1.4负责验证合格证的发放。
4.2设备动力部
4.2.1负责确认方案及报告的审核。
4.2.2负责提供设备详细资料。
4.2.3协助完成确认，并对确认结果进行确认。
4.3质量部
4.3.1负责确认方案、报告的起草。
4.3.2负责确认方案、报告的审核。
4.3.3负责完成确认确认方案，并对确认结果进行确认。
4.4生产部
4.4.1协助起草确认方案并对方案及报告进行审核。
4.4.2配合完成确认工作。
5、术语简写
GMP现行药品生产管理规范
CIP在线清洗
DI数字输入
DO数字输出
DQ设计确认
EU欧盟
FAT工厂验收
FDA美国食品药品管理局
GAMP良好的自动化生产规范
HMI人机界面
I/O输入／输出
ISPE国际药物工程协会
IQ安装确认
OQ运行确认
PED压力指示装置
PLC可编程逻辑控制器
PQ性能确认
ProdQ产品确认
PW纯化水
QMS质量管理系统
QRS质量控制系统
SAT现场验收
FAT工厂验收
TS技术规范
USP美国药典
6、参考资料（标准）
6.1《药品生产质量管理规范》（2010年版）及其附录；
6.2《药品生产验证指南》（2003年版）；
6.3《药品GMP指南》；
6.4《制药机械（设备）实施.药品生产质量管理规范的通则》GB28670-2012；
6.5《工业自动化仪表工程施工及验收规范》（GB50093-2002）；
6.6《药品生产自动化管理规范验证指南》（GAMP）第4卷；
6.721CFRPart11。
6.8国家现行机械制造规范及行业标准、安全标准；
6.9其他与制药设备制造、安装相关法律法规。
注：
供应商要详细说明其所依据的标准和规范。
7、风险分析
序号
风险评估
风险降低
1
工艺步骤/设备性能
潜在失效形式
潜在失效的影响
严重性S
发生的概率P
可检测性D
风险优先数RPN
采取措施
严重性
S
发生的概率
P
可检测性
D
风险优先数RPN
结果
2
过滤器
滤器破损
非洁净空气污染灭菌物品
3
2
3
18
生产操作严格按照“09-MS（PD）-047生产用滤芯管理规程”进行完整性测试及定期更换
2
1
2
4
可接受
3
清洁
清洁效果不合格
产品间存在交叉污染
3
2
3
18
设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持
2
1
2
4
可接受
4
灭菌
设备内的温度未达到灭菌温度、热分布不符合要求、灭菌时间不够
产品微生物不符合要求
3
3
3
27
在设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，确保设备的性能符合生产要求，同时现场QA做好生产工艺参数确认，生产操作人员严格执行生产工艺，确保生产操作严格按照工艺验证参数进行，灭菌时放置化学指示带于冷点用于指示达到灭菌温度。
2
1
1
2
可接受
5
真空
设备泄漏率不合格
造成二次污染，微生物,不符合要求
3
2
3
18
设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持
2
1
2
4
可接受
6
降温
降温速率不合格
产品晶体不符合要求
3
2
3
18
设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持
2
1
2
4
可接受
7
升温
升温速率不合格
最总产品水分不符合要求
3
2
3
18
设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持
2
1
2
4
可接受
8
恒温
温度均一性不合格
最总产品质量存在差异
3
2
3
18
设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持
2
1
2
4
可接受
9
捕水能力、冷阱温度
捕水能力、冷阱温度不合格
不能有效捕捉水汽
3
2
1
6
设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持
1
1
1
1
可接受
8、人员确认
对参与此次确认的主要人员及其职责进行确认。
9、方案实施情况
验证小组按已批准的确认方案于年月日至年月日进行再确认工作。
10、培训确认
对参与此次确认的人员进行确认方案的培训，培训的过程及结果应当符合公司《*******人员培训管理规程》的相关规定，并在此确认报告中进行确认。
培训日期
开始时间
结束时间
培训者
被培训者
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
11、安装确认
11.1文件检查
11.1.1目的
检查确认用于设备安装、运行、维修所需的参考文件是否可适用。
11.1.2方法
检查确认在确认报告中所列的文件是否可适用的，并记录标题、发布日期、版本号。
并确认参考文件已经被批准。
11.1.3标准
所有文件必须是可适用的和被批准的。
11.1.4结果记录
部件名称
文件名称
数量
确认结果
主体
P&ID原理图
1
□是□否
总图
1
□是□否
详细图纸
1
□是□否
电气原理图
1
□是□否
设计确认方案
1
□是□否
功能设计说明
1
□是□否
设备部件清单
1
□是□否
硬件设计说明
1
□是□否
软件设计说明
1
□是□否
仪表清单和关键传感器
1
□是□否
安装手册
1
□是□否
操作手册
1
□是□否
维护手册
1
□是□否
焊工证书
1
□是□否
板层压力测试报告
1
□是□否
板层氦质谱检测报告
1
□是□否
板层平面度检查报告
1
□是□否
板层表面处理和清洗检验记录
1
□是□否
板层组件运行性能报告
1
□是□否
接触流程非金属部件材质证明
1
□是□否
接触流程金属部件材质证明
1
□是□否
管路焊接焊工证书
1
□是□否
管段表
1
□是□否
内窥镜检测报告
1
□是□否
P&ID部件技术文件
1
□是□否
焊接过程质量记录卡
1
□是□否
电气制造文件
电气部件技术文件
1
□是□否
电气安全测试报告
1
□是□否
资质文件
资质证书
1
□是□否
锅炉压力容器生产标准一致性证书
1
□是□否
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
11.2设备基本参数确认
确认项目
可接受标准
结果
设备名称
冷冻真空干燥机
应符合设备说明书和设备URS的要求。
□是□否
型号
#@###
□是□否
生产能力（瓶/分）
20平方：
每批冻干瓶数约*******支（2ml管制瓶）
□是□否
电压电流
380V 50Hz
□是□否
内部L×W×H（mm）
1958×1709×2214
□是□否
内表面抛光方式
镜面抛光
□是□否
内表面抛光粗糙度
＜0.4µmRa
□是□否
板层数量
11+1
□是□否
板层间距
110mm
□是□否
板层尺寸mm
1220×1520
□是□否
板层总面积
20.4m2
□是□否
外部保温
保温棉+保温板
□是□否
捕水量
≥400kg
□是□否
生产厂家
山东新华医疗器械股份有限公司
□是□否
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
11.3材质确认
检查项目
可接受标准
结果
板层材质
316L
有检测报告或材质证明
是□否□
波纹管
316L
有检测报告或材质证明
是□否□
冷阱盘管
316L
有检测报告或材质证明
是□否□
门密封圈
甲基乙烯基硅橡胶
有检测报告或材质证明
是□否□
内表面处理光洁度
＜0.4μm
有检测报告
是□否□
箱门罩板
304
有检测报告或材质证明
是□否□
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
11.4安装环境及安装位置检查
按以下表格内容对Lyoliner20.0真空冷冻干燥机进行确认。
项目
标准
方法
结果
温湿度
18℃～26℃45%～65%
使用温湿度计进行确认
是□否□
电源
三相五线制并有接地线
使用万用表进行确认
是□否□
安装位置
安装于普通区域，有足够的维修、运行空间，具体如图1所示
现场确认
是□否□
安装效果
设备整体安装平整，工艺管道有明显的标示
现场确认
是□否□
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
图1：
*******真空冷冻干燥机安装示意图
11.5仪表清单及校验确认
名称
安装位置
生产厂家
型号
技术参数
是否校验
校验有效期至
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
11.6其他确认
项目
项目
标准
结果
PID
对照已签批的终板PID检查设备仪表、管路安装情况是否和图纸一致
应与图纸一致
□是□否
电气原理图
对照设备的电气安装情况是否与图纸一致
应与图纸一致
□是□否
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
11.7安装确认结果评价
评价人/日期：
12、运行确认
12.1文件确认
确认此次确认主要涉及的规程是否已经起草或批准生效。
文件名称及编号
起草或批准生效
是□否□
是□否□
是□否□
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
12.2仪器仪表确认
检查确认此次确认所使用的仪器仪表是否经过校验，且在有效期内。
序号
名称
编号
校验有效期至
校验周期
1
2
3
4
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
12.3报警确认
12.3.1目的
确认Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的报警位点是否符合要求。
12.3.2方法
根据报警位点图，触发报警信息。
12.3.3标准
每一报警位点的报警信息均符合要求。
12.3.4结果记录及评价
检查人/日期：
复核人/日期：
13、性能确认
13.1系统泄漏率确认
13.1.1目的
确认冷冻干燥机的密闭系统符合设计和工艺要求。
13.1.2方法步骤
13.1.2.1清净干燥箱内部表面，保证没有可见的水珠；
13.1.2.2紧闭干燥箱相关通道，将冷阱温度下降至40℃以下，并保持；
13.1.2.3开启真空泵，将箱体的真空度下降至≤10μbar之后，关闭真空系统；
13.1.2.4待箱体压力稳定后，记录压力读数，保持30min后，再记录压力读数，计算泄漏率。
泄漏率=泄漏量×箱体体积÷1800s。
平行试验3次。
其中箱体体积约等于13.7m3。
13.1.3标准
泄漏率≤0.25μbar•m3/s。
13.1.4结果记录及评价
第一次
第二次
第三次
确认日期
保持温度℃
开始压力读数
保持时间
：
～：
：
～：
：
～：
结束时压力读数
泄漏量
泄漏率
检查人/日期
复核人/日期
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.2抽真空速率及极限真空确认
13.2.1目的
确认设备真空泵的运行性能符合设计要求。
13.2.2方法步骤
13.2.2.1关闭冷冻干燥机箱体的相关阀门（空载），启动真空系统；
13.2.2.2记录箱体压力达到100μbar时的时间，记录最终的真空度，连续进行3次。
13.2.3标准
空载干燥箱内压力从常压降至100μbar所用时间应≤40分钟；极限真空应≤10μbar。
13.2.4结果记录及评价
第一次
第二次
第三次
确认日期
开始时真空度
开始真空时间
：
：
：
真空度到达100μba的时间
：
：
：
真空所需时间
极限真空
检查人/日期
复核人/日期
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.3板层降温速率及极限温度确认
13.3.1目的
确认板层的降温速率和极限温度是否符合设计要求。
13.3.2方法步骤
13.3.2.1在空载状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，设定手动降温至-60℃，确保开始降温时隔板入口温度大于20℃；
13.3.2.2当隔板入口温度达到20℃时记录时间，待隔板入口温度达到-40℃时记录时间，继续降温至隔板入口温度≤-55℃时停止，连续进行3次。
13.3.3标准
干燥箱板层从20℃下降到-40℃所用时间应≤50分钟；干燥箱板层极限低温应≤-55℃。
13.3.4结果记录及评价
第一次
第二次
第三次
确认日期
温度达到20℃时间
：
：
：
温度达到-40℃时间
：
：
：
降温所需时间
极限温度℃
检查人/日期
复核人/日期
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.4升温速率确认
13.4.1目的
确认板层的升温速率符合设计要求。
13.4.2方法步骤
13.4.2.1在空载状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，设定手动升温至80℃，确保开始；
13.4.2.2当隔板入口温度达到-40℃时记录时间，待隔板入口温度达到20℃时记录时间，连续进行3次。
13.4.3标准
干燥箱板层从-40℃上升到20℃所用时间应≤60分钟。
13.4.4结果记录及评价
第一次
第二次
第三次
确认日期
温度达到-40℃时间
：
：
：
温度达到20℃时间
：
：
：
升温所需时间
检查人/日期
复核人/日期
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.5板层温度均匀性确认
13.5.1温度探头的前校验和后检查
13.5.1.1方法
为了保证温度探头的准确性，在确认之前需对所使用的探头进行前校验，在使用结束后进行后检查。
前校验设定的校准温度分别为35℃、0℃、-45℃，后检查设定的检验温度为0℃。
按10-OS（QA）-M026《温度验证系统标准操作规程》。
13.5.1.2标准
探头的显示温度与标准温度差值应在±0.5℃范围内。
13.5.1.3结果记录及评价：
检查人/日期：
复核人/日期：
13.5.2目的
确认板层的导热均匀性是否符合设计及工艺要求
13.5.3方法步骤
13.5.3.1在空载状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，手动设定温度并运行；
13.5.3.2当温度到达设定温度时，恒温30min；
13.5.3.3分别设定35℃、0℃、-45℃三个温度进行试验，每个温度分布进行3次；
13.5.3.4整个过程使用温度验证仪进行记录，记录时间设定为1min，具体操作参考10-OS（QA）-M026《温度验证系统标准操作规程》；
13.5.3.5探头分布：
Lyoliner20.0真空冷冻干燥机总共11个板层，此次验证共使用15根探头，其中T1、T2、T3分别布置于板层1左里、中间、右里，T4布置在板层2中间，T5布置在板层3中间，T6布置在板层4中间，T7布置在板层5中间，T8布置在板层6中间，T9布置在板层7中间，T10布置在板层8中间，T11布置在板层9中间，T12布置在板层10中间，T13、T14、T15分别布置于板层1左里、中间、右里。
如下图所示：
13.5.4标准
板层间或同一板层的不同点温差应在±1℃范围内。
13.5.5结果记录及评价
结果
项目
第一次
第二次
第三次
35℃
0℃
-45℃
35℃
0℃
-45℃
35℃
0℃
-45℃
恒温过程最大温度℃
最大温度探头
恒温过程最小温度℃
最小温度探头
最大温差℃
最大温差出现时间
检查人/日期
复核人/日期
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.6冷阱降温速率及极限温度确认
13.6.1目的
确认冷阱降温速率及极限温度是否符合实际要求。
13.6.2方法步骤
13.6.2.1在空载的状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，并确认开始时冷阱的温度≥20℃（如果不，则先将冷阱温度调至≥20℃），然后启动冷阱进行降温；
13.6.2.2分别记录每一次温度下降至20℃和-40℃的时间；记录最终冷阱温度；
13.6.2.3连续进行3次。
13.6.3标准
冷阱从20℃下降到-40℃所用时间应≤30分钟；极限温度应≤-75℃。
13.6.4结果记录及评价
第一次
第二次
第三次
确认日期
温度达到20℃时间
：
：
：
温度达到-40℃时间
：
：
：
降温所需时间
极限温度℃
检查人/日期
复核人/日期
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.7CIP确认
13.7.1目的
确认设备的CIP功能是否符合设计要求。
13.7.2方法步骤
13.7.2.1配置1g/L的核黄素溶液；
13.7.2.2使用喷雾器将核黄素溶液均匀喷洒于设备内表面，并使用紫外灯确认核黄素的覆盖率；
13.7.2.3自然晾干后，按《#@###冷冻干燥机清洁规程》进行在线清洗，并记录清洗过程清洗时间等参数；
13.7.2.4清洁完成后使用紫外灯对设备内表面进行检查；
13.7.2.5连续进行3次。
13.7.3标准
清洗前设备内表面应出现均匀的荧光，清洗后应没有荧光出现。
13.7.4结果记录及评价
核黄素（g）
纯化水（L）
第一次
第二次
第三次
核黄素覆盖情况
开始清洗时间
结束清洗时间
总清洗时间
清洗后检查情况
检查人/日期：
复核人/日期：
备注：
签名/日期：
结果评价：
评价人/日期：
13.8SIP确认
13.8.1温度探头的前校验和后检查
13.8.1.1方法
为了保证温度探头的准确性，在确认之前需对所使用的探头进行前校验，在使用结束后进行后检查。
前校验设定的校准温度分别为111℃、121℃、131℃，后检查设定的检验温度为121℃。
按10-OS（QA）-M026《温度验证系统标准操作规程》。
13.8.1.2标准
探头的显示温度与标准温度差值应在±0.5℃范围内。
13.8.1.3结果记录及评价：
检查人/日期：
复核人/日期：
13.8.2空载热分布试验
13.8.2.1目的
确认设备的SIP是否符合设计要求
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