支气管哮喘的发病机制资料.docx

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支气管哮喘的发病机制资料

支气管哮喘的发病机制

支气管哮喘的发病机制研究进展

支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。

50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。

80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。

近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”（GINA）方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。

以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。

一、气道炎症形成机制

一）提出气道炎症机制的基础

早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。

自上世纪80年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：

（1）死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；

（2）气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞（EOS）浸润；（3）哮喘病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎症细胞及炎症介质存在；（4）哮喘病人痰及血中EOS增多。

二）气道炎症的病理学特征

（1）炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；

（2）上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。

（3）基底膜假性增厚；（4）粘液腺肥大；（5）气道粘液栓形成。

三）参与气道炎症的炎症细胞

1、肥大细胞（MC）：

MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）的发生中作用甚微。

色甘酸钠（SCG）类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。

β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。

反之，糖皮质激素（GCS）对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR的效果。

可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几种炎症细胞，它们以一种复杂的方式相互作用。

2、巨噬细胞（MΦ）：

从变应原激发试验可发现哮喘患者支气管一肺泡灌洗液（BALF）中MΦ数量增多，气道腔内及其粘膜下的MΦ可通过IgE—依赖性机制激活，使血栓烷（Txs）、白三烯（LTs）、前列腺素（PGs）、血小板激活因子（PAF）等介质以及超氧阴离子和一些水解酶的释放量增加。

MΦ释放的介质在AHR中起着重要的作用，它可被GCS所抑制，但不受β2受体激动剂的影响。

3、嗜酸性粒细胞（EOS）：

哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。

现已证实嗜酸粒细胞表面（主要是低密度嗜酸粒细胞）有大量的低亲合力IgE受体（FcεRЦ），可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。

吸入变应原后的迟发反应（LAR）时期BALF中EOS显著增加。

另外，周围血或BALF中EOS数量与AHR密切相关。

EOS释放白三烯C4（LTC4）、PAF及一些对气道上皮有毒性作用的碱性蛋白质，如主要碱基蛋白（MBP）和嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP），后者可引起气道上皮细胞脱落。

在哮喘发病机制中，嗜酸性粒细胞既受到白细胞介素（IL）-5的调控，又可以合成IL-5。

EOS对GCS是敏感的，GCS可减少组织和周围中的EOS，而β2－激动剂或茶碱类药物对之无效。

推想吸入GCS有助于清除气道的EOS，促使上皮细胞的修复和再生。

哮喘患者气道EOS来自循环血液。

循环于血流中的EOS先粘附在气道的血管内皮细胞上，然后游移至粘膜下。

EOS粘附涉及到嗜酸细胞表面的特异性糖蛋白分子（Integrins）和细胞间粘附分子－1（ICAM－1）在血管内皮细胞上的作用。

在致敏的猴子身上，一种针对ICAM-1的抗体可显著地抑制接触变应原后的气道内嗜酸细胞聚集，并阻断AHR的发生。

4、中性粒细胞（PMN）

PMN浸润引起的气道炎症在哮喘的发病机制中发挥着重要的作用，它能够释放一系列酶包括弹性蛋白酶、氧自由基和IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性介质和细胞因子,参与哮喘的发病机制。

有研究发现在大剂量激素治疗的重症哮喘患者支气管肺泡灌洗液中PMN增多，而嗜酸性粒细胞不增多。

目前，认为中性粒细胞诱发的气道炎症在突发性致命性哮喘、哮喘持续状态以及糖皮质激素治疗无效的哮喘中起着重要的作用。

以上研究提示了PMN参与了支气管哮喘气道变应性炎症的调节。

但是另一些研究表明在单纯哮喘变应性炎症发生时，血清中髓过氧化物酶（中性粒细胞的可溶性标志）的水平是正常的，说明中性粒细胞并未激活，只有在合并细菌感染时，血清中髓过氧化物酶的水平才会升高，却提示了中性粒细胞在气道变应性炎症中并无重要作用。

5、T－淋巴细胞

对B淋巴细胞的IgE合成作用早已明确。

而T-淋巴细胞在哮喘发病中的作用已受到了广泛的重视。

根据T淋巴细胞亚群的表面标识和功能，可将T淋巴细胞分为CD4+辅助细胞和CD8+辅助细胞，根据其分泌的细胞因子种类的不同，可将CD4+细胞进一步分为TH1细胞和TH2细胞。

TH1细胞是参与细胞免疫反应的主要细胞，可以产生IL-2、IL-3、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）和LTs等；TH2细胞可产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-3、IL-13和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。

根据CD8+细胞产生细胞因子的种类分为TC1细胞和TC2细胞，TC1细胞产生的细胞因子与TH1细胞相似，TC2细胞产生的细胞因子与TH2细胞相似。

目前研究显示，T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。

而黏膜发生的抗炎机制主要包括1）变应原激活诱导的T细胞耐受，这又涉及产生IL-10的变应原特异性CD4+调节T细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除；2）TH1/TH2的平衡：

GATA-3是一种选择性在TH2表达的转录因子，与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。

而Tbet也是一种重要的转录因子，在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用，其缺陷可导致T细胞依赖性的，伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。

因此，GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运，决定了TH1/TH2平衡的稳定性。

6、气道上皮细胞

Holgate教授在他著名的上皮-间充质营养单位学说中提出了哮喘气道上皮细胞正常修复机制受损，引起促纤维细胞生长因子-转化生长因子beta1（TGF-beta1）与促上皮生长因子-EGF（表皮生长因子）分泌失衡，继而导致哮喘气道重塑是难治性哮喘的重要发病机制。

研究征实：

哮喘患者损伤的气道上皮呈现以持续高表达表皮生长因子受体（EGFR）为特征的修复延迟，以及与此同时的一系列与成纤维细胞增殖有关的细胞因子释放增加包括：

成纤维细胞生长因子（FGF-2）、胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）、内皮素（ET-1）、TGFβ1和TGFβ2。

气道上皮损伤是AHR的特征之一。

吸入臭氧、病毒感染及接触变应原等都可导致上皮损伤。

上皮细胞脱落，气道失去保护屏障，使变应原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层。

实验证实体外剥除气道上皮可导致平滑肌对几种致痉物质（Spasmogens）的反应性增强。

气道上皮释放一种松驰因子（Relaxantfactor），它的损伤使这种松驰因子减少或缺失，从而导致支气管收缩反应加重，正常的气道上皮细胞还可产生使某些生物活性肽（如缓激肽、神经激肽和P物质）降解的酶，上皮损伤对这类炎症介质的降解作用减弱，不仅如此，由于感觉神经末梢暴露，易受激惹，通过轴索反射（Axonreflex）机制，促使炎症更易发生。

此外，气道上皮细胞本身也可以释放炎症介质（如脂氧合酶产物），它受到刺激或损伤时，这些介质的释放将有所增加。

7．树突状细胞（DC）

DC作为体内功能最强的抗原递呈细胞，能显著刺激初始T细胞增殖分化，从而诱导对吸入抗原的初始免疫应答，形成哮喘气道慢性炎症、气道高反应。

在一定条件下，DC能诱导TH1/TH2型应答的偏移。

因此DC在哮喘发病机制中占有重要的地位。

8．血小板

血小板可通过IgE—依赖性机制而被激活，释放各种介质，如5－羟色胺、血栓烷（TXA2）和脂氧合酶产物等，动物实验提示血小板可能与某些类型哮喘的支气管高反应性有关。

四）炎症介质

主要炎症介质有组胺、PGD2、PGF2a、PGE2、TXA2、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、PAF、缓激肽、腺苷、P物质（SP）、神经激肽A（NKA）、神经激肽B（NKB）、补体成分、溶菌酶、氧自由基和内皮素等，各种介质对气道的作用不同，它们之间相互作用而促使AHR产生或加重，形成哮喘的病理特征。

1、白三烯类（LTS）和前列腺素类（PGs）

它们均是花生四烯酸的衍化物。

吸入PGD2和PGF2a可以导致支气管哮喘病人的气道反应性增高、气道阻力增加和肺顺应性下降。

无论是哮喘发作期，还是其缓解期，哮喘病人肺内的PGD2和PGF2a的代谢率均高于正常人。

研究证实哮喘病人气道对PGF2a的反应性和敏感性比正常人高8000-10000倍。

另外，PGD2亦参与了气道变应性炎症的调节。

LTS主要包括LTB4和硫肽白三烯（LTC4、LTD4和LTE4）。

LTB4具有较强的气道致炎效应，它是以一种诱发和促进气道变应性炎症的重要介质参与了支气管哮喘的发病调节。

而硫肽白三烯则具有很强的支气管平滑肌收缩效应。

其中，LTD4在气道高反应性中起着一定的作用。

2、组胺：

当肥大细胞及嗜碱粒细胞被激活后，产生组胺。

组胺释放后，迅速扩散入周围组织中，2分20秒钟之内出现于血液中，5分钟达到峰值，15-30分钟后降至基线值，它通过特异性受体发挥作用。

目前已知组胺受体有三个亚型，即H1、H2、H3受体。

气道内以H1受体为主，故组胺对气道作用主要通过H1受体而产生。

H1受体激活后可引起支气管平滑肌收缩，血管收缩，气道微血管渗漏及粘膜水肿；H2受体激活可引起气道平滑肌舒张，血管扩张；H3受体激活后反馈性抑制组胺的合成和释放，对H1受体、H2受体具有调节作用。

Thomas等证实哮喘发作时痰内组胺含量明显增高，病情好转时下降。

对哮喘者支气管肺泡灌洗液的研究表明，哮喘患者肥大细胞数量增加，组胺释放也明显增加。

3、血小板激活因子（PAF）：

PAF也如同PGs、LTs一样，为磷脂酶A2（PLA2）作用于膜磷脂质而形成的，几种与哮喘有关的炎症细胞（如MΦ、EOS、PMN等）皆可产生，用PAF可模拟出哮喘的很多特征，近年来颇为人们注意，即使健康人吸入PAF，其支气管反应性也有所增高，3天后作用达高峰，并可持续4星期之久。

但PAF在体内是被迅速灭活的，提示气道炎症过程的某个环节被它启动后而AHR拖延较久的原因，可能与EOS的相互作用有关。

对特应性者（atopy）来说，PAF如同抗原，它促使EOS在肺内和皮肤中选择性聚集，EOS本身富含PAF，它们又可能吸引更多的EOS，从而形成一种周而复始的持续炎症反应潜势。

PAF还是一种强力的气道微血管渗漏诱导物。

4．内皮素（ET）

内皮素是80年代末期发现的一种多肽类活性物质，随后又发现了人类的支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞和肺内的血管内皮细胞均可合成大量的内皮素，并证实了肺组织内的内皮素含量为最高。

目前研究最多的是ET-1。

其在支气管哮喘的发病中具有促气道平滑肌痉挛和致炎的效应。

有研究示：

支气管哮喘发作时的支气管肺泡灌洗液中ET水平明显高于哮喘缓解期和正常人。

目前认为ET是支气管哮喘发病机制中的重要介质。

五）庞大的细胞因子和黏附分子网络系统

细胞因子是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称，包括IL、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、TNF、生长因子（growthfactors）、趋化因子（chemokines）等6大类。

每一类又有包含许多种细胞因子。

6大类中30-40种细胞因子参与哮喘的发病机制，包括IL-1∽IL-13（其中IL-8亦称中性粒细胞趋化因子）、IL-16（亦称淋巴细胞趋化因子）、IL-18、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、TGF-β1、TGFβ2、FGF-2、IGF-1、PDGF、EGF、NGF（神经生长因子）及RANTES（由正常T细胞表达和分泌、细胞激活后生成减少的趋化因子）、Eotaxin（嗜酸性粒细胞趋化蛋白）、MIP-1α（巨噬细胞炎性蛋白-1a）和MCP（单核细胞趋化蛋白）等趋化因子。

最新发现，一种新的趋化因子-趋化素样因子-1（chemokine-likefactor1，CKLF-1）可能在哮喘发病机制中起着重要的作用。

黏附分子是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称，包括免疫球蛋白超家族（如细胞间粘附分子ICAM-1；血管-细胞间黏附分子VCAM-1），整合素超家族（包括β1、β2、β3整合素亚族，其中淋巴细胞抗原-1即LFA-1属于β2整合素亚族）、选择素超家族、钙粘蛋白超家族等几类，黏附分子能加速各种白细胞在毛细支气管壁的粘附及迁徒，导致炎症细胞在气道内聚集。

与哮喘相关的黏附分子包括ICAM-1、VCAM-1和LFA-1等。

六）气道炎症产生的途径

1、IgE介导T淋巴细胞依赖的炎症途径在机体初次接触抗原后，通过抗原递呈细胞（树突状细胞和巨噬细胞）将抗原递呈于T淋巴细胞，在Th2调控下通过作用于B淋巴细胞分泌特异性IgE，当同一抗原再次刺激，产生大量IgE，与FCεRI受体（位于肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞表面）和FCεⅡ受体（位于巨噬细胞、血小板表面）并与抗原通过桥联方式结合，激活所附着的上述细胞，释放炎症介质，产生炎症反应。

2、非IgE介导T淋巴细胞依赖的炎症途径当机体致敏后再接触相同抗原时，T淋巴细胞激活，一方面辅助B淋巴细胞产生IgE，另一方面通过分泌和释放细胞因子参与哮喘的炎症反应。

激活的T淋巴细胞产生IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、GM-CSF等参与气道各种炎症细胞的募集和激活。

3、细胞因子网络的形成及其作用哮喘气道炎症反应涉及到炎症细胞、炎症介质和细胞因子的相互作用。

细胞间的相互作用是维持这种炎症的重要基础。

这种复杂的细胞因子网络，通过增强或诱导细胞间的作用或控制细胞对炎症介质的反应，实现细胞特异性和选择性地移到炎症反应部位。

许多细胞因子在哮喘的气道炎症中起重要作用，尤其是IL-5可能在控制嗜酸粒细胞介导的气道炎症反应中起核心作用，IL-4在B细胞合成IgE的调节过程中其关键作用。

但由于细胞因子网络错综复杂，而网络的“启动子”至今尚未能确定，因此进一步从细胞水平和分子水平研究细胞因子作用的调节机制，将对哮喘的防治起到重大推动作用。

4、粘附分子和趋化因子在炎症反应过程中，抗原的激发可使肥大细胞和TH2细胞激活，释放可溶性介质，这些介质刺激内皮细胞表达细胞表面的粘附分子，进而使白细胞通过滚动移行至靶组织，然后是可逆性粘附及白细胞激活，穿过内皮细胞，在此过程中不同种的粘附分子和趋化因子分别在特定时间参与。

七）气道炎症和气道高反应性

AHR指气道对多种刺激因素如过敏原、理化因素、运动和药物等呈现高度敏感状态，在一定程度上反映了气道炎症的严重性，但AHR并不等于哮喘。

1、气道炎症引起AHR的机制主要涉及以下两方面。

1）气道上皮损伤①气道炎症可以直接造成气道上皮的损伤，上皮脱落，暴露气道上皮神经未梢受损，引起胆碱能神经处于超敏感状态从而诱发AHR；②气道上皮的损伤使气道粘膜的纤毛清除功能下降或消失，造成吸入的各种刺激物不能及时排出而处于“高敏状态”；③上皮细胞介质的释放，大量合成的一氧化氮（NO）可加重上皮细胞功能变性，加重炎症反应；④上皮通透屏障丧失。

2）细胞因子和炎症介质的作用在气道炎症反应过程中，多种炎症介质和细胞因子的相互作用导致气道反应性增高。

肥大细胞释放组胺、PGD2、TXA2、LTB4、LTC4、LTD4以及IL-1、IL-4等导致支气管痉挛、气道黏膜通透性增加。

嗜酸细胞释放ECP、EPO（嗜酸性细胞过氧化物酶）、MBP等损伤上皮细胞。

由巨噬细胞释放的MIP-1α可促进单核细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞趋化和募集，激活的淋巴细胞等释放IL、LT、PG等细胞因子和炎性介质，导致气道上皮脱落，使过敏原与气道感觉神经末梢直接接触，反射性引起支气管痉挛。

八）速发性和迟发性哮喘反应

1、速发性哮喘反应（IAR）

当过敏原进入机体，体内B淋巴细胞在IL-4调控下产生特异性IgE。

IgE粘附于气道粘膜下的肥大细胞或血液中嗜碱性粒细胞膜上，使这些细胞致敏。

当同样过敏原再次侵入机体后即与粘附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞膜上的IgE相结合（2个IgE与一个过敏原结合，称桥联），肥大细胞或嗜碱性粒细胞遂被激活。

引起细胞膜磷脂代谢发生系列变化，导致细胞膜内颗粒与细胞膜相融合，即发生脱颗粒，释放出各种炎性介质，例如组胺、白三烯、慢反应物质、前列腺素、血栓烷、缓激肽、血小板活化因子和细胞因子等。

这此炎性介质作用于各种效应细胞，引起支气管收缩、血管扩张充血、粘液分泌亢进和粘膜纤毛破坏等，导致哮喘发作，IAR一般在接触过敏原10分钟内发生，15～30分钟达高峰，持续2～3小时，β2激动剂对IAR有预防和治疗作用，吸入色甘酸钠和尼多考米纳仅有预防作用，吸入皮质激素以往认为对IAR无作用，但最近认为长期应用也有一定的预防和治疗作用。

2、迟发性哮喘反应（LAR）

肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他炎性细胞在释放引起支气管收缩为主的炎性介质的同时，又释放能招募炎性细胞集结于气道局部的炎性介质和细胞因子包括Eotaxin、IL-8、LTs、LTB4、PAF、RANTES和IL-2。

这些细胞因子和炎性介质共同作用，促进炎性细胞包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞向气道粘膜内广泛浸润，使气道粘膜发生过敏性炎症反应。

嗜酸性粒细胞被IL-5等激活后释放LTC4、PAF、MBP、ECP，并建立“自身持续环”，在其他细胞因子和神经肽的共同作用与相互促进下导致广泛而持久的气道炎性病变，上皮严重损伤。

又因VIP（血管活性肠肽）、脑菲肽酶等分泌减少和活性降低及传递感觉神经末梢暴露，形成气道高反应性，从而使哮喘症状严重、发作频繁。

若严重的气道慢性炎症和气道高反应性持续存在，部分病变可成为不可逆。

二、气道的神经一受体调节机制

上世纪中叶以前，人们一直认为哮喘是神经机制所致，此后免疫学及炎症发病学说逐渐占优势。

最近，由于证实呼吸道广泛存在神经肽网，故又重提神经异常发病机制，认为炎症可影响神经和神经肽调控机制，而神经机制又反过来影响炎症反应。

一）肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制

β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应性增加，可使支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多，哮喘发作。

β2受体分布于所有气道平滑肌，β2受体密度随气道管径变小而逐渐增高，但胆碱能神经纤维的分布则随着气道变小，分布也越来越稀疏，在肺泡壁则缺如。

二）非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症

气道的自主神经系统除肾上腺素能和胆碱能神经系统外，尚存在第三类神经，即非肾上腺素能非胆碱能（non-adrenergicnon-cholinergic,NANC）神经系统。

NANC神经系统又分为抑制性NANC神经系统（i-NANC）及兴奋性NANC神经系统（e-NANC）

1、i-NANC功能i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经，其神经递质为VIP和NO。

VIP是对人类气道的一种强力松弛剂，这种肽如被炎症细胞释放的酶加速降解，可能减弱胆碱能神经的制约作用，从而导致支气管收缩效应加重。

NO是由内皮细胞释放的血管活性物质，可介导血管的舒张反应。

在哮喘发病机制中，NO具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管和支气管平滑肌，使哮喘症状减轻，另一面大量NO合成使其毒性作用加强，哮喘不仅不缓解，症状反而加重，由于作为神经递质的NO减少，造成i-NANC神经功能缺陷使支气管扩张受抑，收缩作用增强，导致支气管痉挛。

2、e-NANC异常　　e-NANC在解剖上相当于感觉神经C纤维。

其神经递质为感觉神经肽，包括SP、NKA、NKB、降钙素基因相关肽（CGRP）。

它们可能是通过局部轴索反射而释放的。

由于无髓鞘传入神经C-纤维因气道上皮损伤而暴露，还可能受某些介质（如PGs和细胞因子）的作用而敏感化，一旦受到激惹，感觉神经肽便可能从神经侧支释放，引起支气管收缩、微血管渗漏及粘液分泌增多。

轴索反射可促使局部上皮损伤的炎症扩散，形成神经源性炎症而招致支气管高反应性。

气道上皮细胞含有中性肽链内切酶（脑菲肽酶），它可迅速裂解SP和NKA，哮喘时上皮细胞脱落将大大加强气道中感觉神经肽的作用。

三、哮喘的遗传学机制

近年来大多数学者认为支气管哮喘是一种在遗传易感人群发生的、与数种基因相关的，与环境因素影响有着密切关系的复杂性遗传疾病。

其以多基因遗传方式，而且是非常复杂的多基因遗传，大量研究证实支气管哮喘患者具有明显的家族性遗传倾向，在与哮喘患者有血缘关系的各级亲属中，患有包括支气管哮喘在内的特应性疾病的患病机率增高，其发病机率：

一级亲属>二级亲属>三级亲属。

多数过敏性哮喘具有特应性表现（atopy），对多种外界过敏原刺激过度地产生特异性免疫球蛋白，遗传因素控制人体非特异性IgE合成的调节基因（总IgE）、特异性IgE的调节基因（sIgE），使机体神经系统或气道受体处于不稳定或高反应状态。

当前与哮喘发生有关的基因研究如下：

哮喘特应症基因，定位于第11对染色体13q；决定IgE合成基因，定位于第6染色体HLA-DR区；决定特异性免疫反应基因，定位于6号染色体；定位在染色体5q31-32的人类β２肾上腺素受体基因，其错义突变引起遗传多态性，与哮喘的表型、血清IgE、气道高反应性及对β２激动剂的反应都存在着一定的相关性。

同时，由于环境、人群和种族不同，哮喘β２肾上腺素受体多态性与哮喘的相关也不尽相同。

AHR与血清总IgE密切相关，目前许多研究把AHR调节基因定位于染色体5q与11q上。

最近研究表明，人类Tim1基因位于5号染色体5q33.2,被认为与哮喘发病相关的一些细胞因子基因即位于这一染色体区域，Tim1基因产物表达在T细胞上,通过影响CD4+T细胞的分化来调节T细胞白细胞介素4（IL-4）的产生、Th2细胞的分化以及AHR的发生发展。

因为Tim1基因的遗传变异可以增强或防止Th2细胞依赖性哮喘气道炎症。

因而成为哮喘基因研究的重要区域。

另外，ADAM33基因是位于20号染色体20p13的可编码一种基质金属蛋白酶的基因，其主要与气道上皮细胞的损伤后修复有关。

当反复上皮的损伤可通过上皮-间充质细胞的信息交流引起ADAM33基因产物过表达以及修复机制异常，从而导致气道重塑的形成和哮喘的发生发展。

四、呼吸道病毒感染与支气管哮喘

呼吸道的病毒感染除可直接引起气道的炎性反应并导致气道粘膜的损伤外，还可作为一种变应原引起气道变应性炎症，呼吸道合胞病毒是最常见的，尤其在婴幼儿哮喘中。

呼吸道病毒感染引起哮喘的机制有：

（1）呼吸道病毒感染对气道的直接损伤；

（2）促进炎症细胞释放炎性介质；（3）病毒作为一种变应原促进IgE的合成；（４）呼吸道病毒感染对气道上皮的破坏，促进了气道变应性炎症的发生。

有发现严重呼吸道合胞病毒（RSV）毛细支气管炎患儿日后对食物和吸入性抗原易发生致敏，可能由于RSV引起的气道感染性炎症破坏了气道黏膜上皮的完整性，削弱了气道对变应原和刺激物的防御能力，增加了气道致敏的机率和程度，间接促进了气道炎症的发生。

最近，广州呼吸疾病研究所李理和徐军等提出了“呼吸道病毒感染参与支气管哮喘气道重构”的学说。

病毒对气道上皮不仅有直接损伤作用，还可致多种炎症细胞聚集、浸润及细胞因子和炎性介质释放，引起气道上皮细