万能粉碎机清洁验证方案.docx

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万能粉碎机清洁验证方案

清洁验证方案

（粉碎机）

万能粉碎机清洁验证方案

一、概述：

1.概述

万能粉碎机是药品生产中的关键设备，对此设备清洁有助于消除活性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。

因此，制定切实可行的清洁操作程序，并进行验证是保证产品质量、防止交叉污染的有效措施。

本验证是按照验证方案进行，在生产结束后按清洁规程对万能粉碎机进行清洁，按取样规程取样并进行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效性。

2.使用设备及生产品种

2.1使用万能粉碎机，设备技术参数见附件1。

2.2我们在试生产期间准备生产********，产品特性见附件2。

二、验证范围：

本验证方案适用于万能粉碎机设备的清洁效果验证。

三、验证实施时间：

****年***月——*****年**月

四、验证部门及职责：

部门

职责范围

会签

验证

领导

小组

1.负责验证方案的审批；

2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施；

3.负责验证数据及结果的审核；

4.负责验证报告的审核；

5.负责发放验证证书。

质量管理

负责人

生产管理

负责人

质检

中心

1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备；

2.负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作；

3.负责根据结果出具检验报告单。

质检中心

负责人

质量

管理部

1.清洁验证方案的起草以及清洁验证报告的完成；

2.对清洁操作进行现场监督和指导。

QA

车间

1.按清洁操作规程对设备进行清洁；

2.配合清洁验证工作。

车间主任

五、培训

验证方案实施人员应有相应岗位的上岗证明，参加过相关的SOP以及生产工艺、设备操作等必要的培训并考核通过。

本方案审核批准实施后，首先组织相关人员进行培训。

由清洁验证方案起草人对主要实施人员进行培训，各班组长对参与验证的本班组操作人员进行培训。

六、验证目的：

1.根据2010年版GMP的要求，必须对设备进行清洁验证，以保证药品在生产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按万能粉碎机清洁操作规程进行清洁后能达到工艺要求。

2.为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对万能粉碎机清洁效果进行验证。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

七、验证实施：

1.清洁方法：

生产结束后，按万能粉碎机清洁操作规程对设备进行清洁。

2.清洁关键部位：

根据万能粉碎机的结构特点，确定最难清洁部位，作为棉签擦拭部位。

3.检查项目：

3.1外观检查

对已清洁的万能粉碎机进行外观检查。

3.2PH值检测

对设备的最终冲洗水进行PH值检测。

3.3棉签外观检查

用棉签擦拭设备的关键部位，对棉签做外观目测检查。

3.4微生物检测

通过对擦拭取样法取得的样品用微生物限度检测方法进行检测。

3.5化学检测

通过对擦拭取样法取得的样品用化学分析方法进行残留量检测，证明是否残留量在规定的许可范围之内，对下一批产品的质量不会产生影响，并对验证结果进行总结。

八、取样及样品处理及分析方法1.取样方法及取样工具、溶剂1.1取样方法用棉签擦拭取样，此方法能对清洁关键部位直接取样，通过考察有代表性的清洁关键部位的残留物水平评价生产设备的清洁状况。

通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的或溶解度很小的物质擦拭下来，检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁操作规程提供依据。

1.2取样工具和溶剂

进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。

常用的擦拭工具为棉签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。

棉签应耐一般有机溶剂的溶解。

溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测，用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可以不同。

一般为水、有机溶剂或者两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。

1.2.1选择溶剂的原则：

⑴溶剂不得在设备上遗留有毒物质。

⑵应使擦拭取样有较高的回收率。

⑶不得对随后的检测产生干扰。

1.2.2棉签的选择原则：

⑴能被擦拭溶剂良好地润湿；

⑵有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。

⑶能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。

1.3取样

用棉签取样时，应将棉签按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另一面进行擦拭，但与前次移动方向垂直，制造对照品时，方法一样。

棉签擦拭取样示意图：

1.3.1残留限度取样

用4根蘸有纯化水的无菌棉签分别擦拭每个取样部位100cm2，计4个不同的取样部位，计算每100cm2的残留物量。

1.3.2微生物限度取样

用3根蘸有无菌生理盐水的无菌棉签分别擦拭3个不同的取样部位，每个取样部位100cm2，计算每100cm2的微生物。

2.化学残留物检测方法：

见产品特性表（附件2）

3.微生物检测方法：

将取样后3个蘸有生理盐水的无菌棉签分别放于无菌生理盐水100ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检测。

取棉签洗涤水1ml均匀涂布在每个培养皿的培养基上，再倒入琼脂培养基，35℃培养72小时，观察菌落数。

每个棉签菌落数=（菌落数总和×总体积）。

4.取样回收率计算方法：

分别配置0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml**********标准溶液，每个标准品溶液分别取三个2ml样品涂布在10cm×10cm的不锈钢板上，用鼓风机吹干。

用4根蘸有纯化水的无菌棉签按要求擦拭不锈钢片，用25ml乙腈萃取棉签，HPLC测定回收率。

取样回收率不得低于50%。

九、合格标准及测试结果

1.外观检查：

1.1合格标准：

设备内外表面无可见的污染物，无残留物的气味。

1.2测试结果：

见附表3

2.棉签外观检查

2.1合格标准：

擦拭后棉签应干净、无污染物、无变色。

2.2测试结果：

见附表3

3.PH值检查

3.1合格标准：

最后冲洗水应与进水PH值一致。

3.2测试结果：

见附表3

4.微生物指标：

4.1合格标准：

根据2010年版《药品生产质量管理规范》附录1：

无菌药品确定合格标准

洁净级别

表面微生物（Cfu/100cm²）

无菌D级

不大于200cfu/100cm²（相当于每1ml棉签洗涤水不大于2cfu/ml）

4.2测试结果：

见附表4

5.化学检测指标：

5.1.做残留物检测的品种确定：

万能粉碎机为单一品种************生产设备，只需对**********做清洁后残留物鉴别及检测。

5.2.检测方法：

将取样后4根蘸有纯化水的无菌棉签放于25ml乙腈中，用超声波洗涤5分钟，取洗涤水进行化学检测。

原料名称

检测方法

*******

依据企业标准《**********》含量检测项相关内容

5.3.合格标准：

采用生物学活性限度法，即以最低日治疗量的1/1000确定残留物限度，本次验证通过***********最低日治疗量进行计算，具体计算方法如下：

残留物名称

*

MTDD（最低日治疗量）/mg（MTDD=每次给药袋（粒）数×每袋（粒）有效含量×每日最小给药次数）

最小生产批量（B）/kg

单位制剂质量（Uw）/g

日最多使用制剂数（Dd）

设备接触药品表面积（SA/cm²）

理论成品数（U）（U=1000B/Uw）

取样回收率（%）

保险系数（%）

单位面积允许残留物量（Ld）（Ld=MTDD/1000×U×1/Dd×1/SA×取样回收率×保险系数）

100cm2检测面积允许残留物量（L）

（L=Ld×100cm²）

5.4测试结果（附件5）

十、验证结论

十一、验证方案的审核和批准

1.验证方案的审核：

审核人：

日期：

年月日

2.验证方案的批准：

批准人：

日期：

年月日

十二、验证周期

1.定期验证

在生产工艺不变，生产设备不变和清洗方法不变的情况下，每两年进行一次设备清洁验证。

本次设备清洁验证属于周期性验证。

2.变更后的验证

在产品工艺发生改变时；在设备进行大型维修或更换的情况下，须进行清洁验证。

附件1：

清洁验证设备概况表

项目

内容

设备编号

安装位置

设备用途

附件2

清洁验证产品特性表

产品名称

产品规格

产品批号

清洁日期

清洁方法

是否为共用设备

活性成分

需检测残留活性成分

附件3

清洁验证外观检查结果表

验证方法

标准测定

生产批号

检查结果

目视

应清洁、无痕迹残留

擦拭

擦拭棉球应干净、无污染物、无变色

PH值

PH试纸比色与纯化水PH试纸比色颜色一致 

目视

应清洁、无痕迹残留

擦拭

擦拭棉球应干净、无污染物、无变色 

PH值

PH试纸比色与纯化水PH试纸比色颜色一致

目视

应清洁、无痕迹残留

擦拭

擦拭棉球应干净、无污染物、无变色 

PH值

PH试纸比色与纯化水PH试纸比色颜色一致

目视

应清洁、无痕迹残留

擦拭

擦拭棉球应干净、无污染物、无变色 

PH值

PH试纸比色与纯化水PH试纸比色颜色一致

检测人：

检测日期：

复核人：

复核日期：

附件4

清洁验证微生物检查结果表

设备名称

设备编号

产品名称

取样人

产品批号

取样日期

取样部位

合格标准

产品批号

取样点

检测结果

检测人：

检测日期：

复核人：

复核日期：

附件5：

清洁验证化学检测结果表

设备名称

设备编号

清场前生产产品名称

取样人

产品批号

取样日期

取样部位

需检测残留活性成分

合格标准

产品批号

取样点

检测结果

检测人：

检测日期：

复核人：

复核日期：

餐饮业商铺租赁合同（仅供参考）  

出租方（以下简称甲方）：

_________

承租方（以下简称乙方）：

_________

根据《中华人民共和国合同法》及相关法律法规，甲、乙双方在平等、自愿、互利的基础上，就甲方将产权所有的房屋出租给乙方使用，乙方承租甲方房屋事宜，为明确双方权利义务，经协商一致，订立本合同，详细情况如下。

第一条：

租赁内容

1：

甲方将产权所有位于：

_____市_____区_____镇_____小区_____号的门面房屋租赁给乙方，房屋建筑面积 ________平方米，实际使用面积__________平方米。

2：

甲方同意乙方所租房屋作为经营用，其范围以乙方营业执照为准。

第二条：

租赁期限

1：

租赁期_____年,自_____年___月___日起至______年___月___日止。

第三条：

租金及其他费用说明

 1：

第一年甲方免费承租给乙方，乙方需交纳保证金人民币两万元保证金。

2：

合同有效期内第二年租金共计人民币________元。

 3：

水电费用按实际使用数（计量）收费，每月5号前交上月水电费用，乙方应向甲方出示相应水电有效收据凭证。

 4：

乙方在签订合同时付给甲方人民币_________元作为履约保证金和财务押金。

第二年应于第一年结束前一个月将第二年租金人民币________元支付给甲方。

合同期满后，如乙方无违约行为或把房内财物丢失、损坏的情况，甲方须如数退回押金给乙方。

第四条：

双方权利和义务

1：

乙方应保证所出租房屋及设备完好并能够正常使用，并负有年检及日常维护保养、维修；凡遇到政府部门要求对有关设施进行改造时，所有费用由乙方负责。

2：

甲方保证房屋产权关系正常，为乙方办理营业执照提供有效的房产证明和相关手续。

3：

甲方保证房屋内原有的电线、电缆满足乙方的正常营业使用，并经常检查其完好性（乙方自设除外），发现问题应及时向乙方通报。

由于供电线路问题给乙方造成的经济损失，甲方应给予乙方全额补偿。

4：

在合同期内，乙方在使用期内应该保证甲方原有的电线电缆完善，不得给甲方造成经济损失。

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 5：

甲方应保证出租房屋的消防设施符合行业规定，并向乙方提供管辖区防火部门出具的电、火检合格证明复印件。

6：

租赁期间，房屋和土地的产权税由甲方依法交纳。

如果发生政府有关部门征收本合同中未列出项目但与该房屋有关的费用，应由甲方负担。

 7：

租赁期间，甲方有权依照法定程序转让（出售）该出租的房屋，转让后，本合同对新的房屋产权所有人和乙方继续有效。

8：

租赁期间，甲方要收回房屋，必须提前一个月书面通知乙方，并双倍返还乙方押金；如乙方须退房，必须提前一个月书面通知甲方，经甲方同意所交押金退回。

未经甲方同意，乙方提前解除合同，甲方有权没收押金。