中药配伍禁忌药理学及药学研究现状Word格式.docx
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、"
相使"
可作为配伍宜忌中的"
宜"
而"
相反"
相恶"
相杀"
相畏"
等则可纳入配伍之"
忌"
的内容。
根据现有药物的物质与作用概念,在复方药物应用中,药物间的影响应当是十分普遍的常态。
作为中药间的配伍宜忌,长期以来也有较多积累,特别是已经形成的"
十八反"
十九畏"
等近于经典的提法应当引起高度重视。
一般而言,这种从临床中得到的经验和体验是极其宝贵的,但十分显然的是通过现代科技及其手段的进步对这些理论经验进行整理、研究和发展,以揭示规律,纠正偏误,从而更准确、精细地指导临床用药是一项急迫需要解决的重要工作。
本文拟以中药配伍中禁忌的相关现代药理学与药学的研究内容做一综述。
1药理学研究
现代研究早于上世纪六十年代[1,2],但较之配伍理论中"
等增效相关内容,其进展仍较缓慢[3~7]。
1959年李安域等报告了甘草和大戟水煎液灌胃小鼠或甘草与芫花、大戟、海藻、甘遂水煎液灌胃家兔均未见明显毒性反应,腹腔注射时甘草和大戟、甘遂合用则均可导致死亡率增加,存活时间缩短[1,2]。
此后采用甘草和大戟、甘遂醇提物腹腔注射给予小鼠,发现混合提取物LD50可随甘草比例增加降低,而单提后混合则未见毒性增加[16];
将甘草-甘遂、细辛-藜芦、贝母-乌头、半夏-乌头等水提物灌胃给予豚鼠,则仅见前二者产生毒性反应[11]。
鉴于十八反药对在兽药中有较多应用,七十年代采用家兔、猪、牛、骡、羊等多种动物进行研究,显示治疗剂量,乃至3~7倍治疗剂量的十八反药对经口给予对动物无明显毒性[11-13];
另有报道当甘草-芫花比例超过5倍且总给药量较大时,腹腔注射或灌胃给药均可致家兔产生毒性反应甚至死亡[14]。
这些研究虽在试验样品、药效及毒理研究方法等问题上有值得商榷之处,但观察仔细,描述详尽,尤其是药理学理念的进入对配伍禁忌的研究有巨大的启发作用。
八十年代后的研究渐趋规范,试验可重复性和可对比性有所提高,方法手段也随生物学、化学等相关学科发展而逐渐多样化,现就不同药对的研究分述如下。
甘草和大戟急性毒性研究显示,十八反药对药物单煎和合煎经口或腹腔注射给予小鼠,前者不会造成毒性增加,而腹腔注射可见毒性增强[15-17];
但甘草配伍大戟灌胃家兔可见毒性或刺激性增强,其余药对则未见[18.19]。
另有报道则认为无论灌胃或腹腔注射给予小鼠,甘草均可增加大戟毒性[18]。
大鼠灌胃等量甘草、大戟、甘草-大戟煎剂7天,甘草可加重大戟所致肝损伤,合煎剂对心功能也有影响,可导致心、肝、肾脏组织形态异常,停药后可恢复[17.18]。
甘草对炙京大戟的镇痛作用可产生较复杂影响,等比例时致作用减弱,而甘草比例高时则增强[19]。
甘草和芫花临床剂量200倍的甘草、芫花合煎剂灌胃小鼠,未见明显毒性[20];
另有报道则认为无论灌胃或腹腔注射给予小鼠,甘草均可增加芫花毒性[21]。
大鼠灌胃等量甘草、芫花、甘草-芫花煎剂7天,甘草可加重芫花对动物肝功能及心肌酶谱等指标的影响,合煎剂对大鼠心、肝、肾组织形态也有一定影响[22，23]。
甘草和甘遂大鼠灌胃等量甘草、甘遂、甘草-甘遂煎剂7天,甘草可加重甘遂对动物肝功能及心肌酶谱等指标的影响,合煎剂对大鼠心、肝、肾组织形态也有一定影响,但尚属可逆[20-23]。
甘草和海藻甘草和大叶海藻灌胃小鼠未见明显毒性,但甘草可降低海藻的镇痛作用,增强海藻对离体蛙心的收缩抑[24]。
另有报道则认为无论灌胃或腹腔注射给予小鼠,甘草均可增加海藻毒性[25];
配伍后灌胃给予大鼠,亦可见对血液系统及多个脏器功能的影响,且与配伍比例有一定联系。
此外,有调查发现海藻在某些情况下易粘附河豚毒素,导致服用后中毒,非甘草所致。
乌头和半夏、白芨川乌与半夏或白芨合用对小鼠的急性毒性和家兔的亚急性毒性试验均未发现毒性增强,对药效亦无明显影响。
姜半夏与制附子合用对小鼠急性毒性无影响,但对可降低制附子的降压、强心作用[26]。
采用附子及其炮制品黑顺片与半夏及制品清半夏进行的研究显示,约100倍临床剂量的附子、附子-半夏煎剂灌胃小鼠未见明显毒性,且附子与半夏配伍的心脏毒性作用低于附子单煎剂[27]。
法半夏分别配伍黑附片、炙川乌、炙草乌并灌胃给予小鼠,未见毒性反应加重;
法半夏尚可抑制后三者对离体蛙心的收缩,改变其对小
鼠心电的影响。
乌头和贝母生附片、川贝、浙贝及生附片-川贝、生附片-浙贝水煎液灌胃大鼠14天,结果显示附子大剂量可提高正常大鼠心率,增加心肌收缩力,而贝母配伍后可有抑制作用。
丁香和郁金丁香配伍郁金经口给予进行小鼠急性毒性、大鼠长期毒性试验,未见明显毒性。
温郁金及黄丝郁金对丁香药理作用无明显影响,但桂郁金和绿丝郁金则可减弱丁香抑
制胃排空、肠推进、镇吐等作用,增强丁香促进胃泌素及胃动素分泌、镇痛等作用,且与二者配伍比例有一定关系[28-29]。
此外,将丁香提取物分为煎液和挥发油两部分后的研究发现,郁金可减弱丁香挥发油对正常小鼠胃排空的影响,但使用煎液未见此作用。
犀角和草乌除水银、砒霜外的十九畏诸药对按临床用量约100倍灌胃小鼠未见明显毒性,而犀角-草乌腹腔注射可见死亡率升高。
以水牛角代替犀角与草乌配伍,结果显示对镇痛、抗炎、白细胞数、胸腺指数、凝血时间等指标,合用后可致作用降低,但草乌对水牛角的降温作用无明显影响[30]。
巴豆和牵牛子体外研究显示,牵牛子可拮抗巴豆引起的家兔离体空肠肠肌收缩;
体内研究亦表明巴豆与牵牛子配伍后泻下作用增强和胃粘膜损伤加重、抗炎作用减弱,并可导致免疫功能降低、体重减轻、死亡率增加、对理化刺激的反应性降低,同时对血液学指标的影响不明显。
人参和五灵脂五灵脂配伍人参灌胃进行小鼠急性毒性及大鼠亚急性毒性、大鼠长期毒性试验,未见毒性增加,而腹腔注射毒性有所增加。
有报道五灵脂可降低人参的抗疲劳和抗耐缺氧作用,另有研究则认为五灵脂对人参抗应激作用无明显影响,或能增强人参提高正常小鼠红细胞、白细胞和免疫器官重量的作用。
此外,人参能延长五灵脂所致小鼠凝血时间延长作用[30]。
赤石脂和肉桂肉桂灌胃、皮下注射或腹腔注射给予小鼠均显示较强毒性,而配伍赤石脂后毒性显著降低,另有报道赤石脂配伍肉桂经口给予进行小鼠急性毒性、大鼠长期毒性试验,或伍用于复方中[31],均未见明显毒性反应或导致毒性增强的反应。
赤石脂对肉桂的镇痛、延长凝血时间、升高红细胞、白细胞、增加脾脏重量等作用有抑制,而肉桂可提高赤石脂的抗炎作用,降低其止血及抗溃疡作用,另有报道则认为赤石脂对肉桂抑制生大黄引起的小鼠泻下、ADP诱导的血小板聚集、小鼠小肠蠕动及镇痛等作用无明显影响。
芒硝和硫黄、三棱芒硝与硫黄或三棱合用在较大剂量时可对家兔产生毒性。
硫黄配伍芒硝灌胃给予小鼠可致免疫器官指数呈降低趋势,且芒硝的泻下、抗炎及镇痛作用明显降低。
芒硝可致三棱的镇痛、促进平滑肌运动作用降低,而三棱可致芒硝升高红细胞、脾指数等作用降低[32]。
此外,将含有多个配伍禁忌药对的"
拮抗丸"
和"
追风下毒丸"
分别以100和200倍临床用量灌胃小鼠未见明显毒性,且可能产生诸如强心等新的作用。
除"
涉及药对外,尚有其他大量配伍禁忌被发现,如玄参与黄芪配伍与单用相比其镇痛、抗炎、凝血、白细胞数、胸腺指数、耐缺氧能力等均有所降低或减弱,蜂蜜与葱同时经口给予家兔,可致泻下及腹胀等。
上述研究均以正常动物进行,考虑到配伍禁忌药对的使用均是针对临床病患,80~90年代高晓山等就十八反药对对病理状态下机体的反应进行了一系列研究,针对不同药对采用了一种或多种病理模型动物,并与正常动物进行比对。
这些研究对传统的配伍禁忌持肯定态度,认为"
只有个别十八反组对,经口给药对健康动物和病理模型动物显示一定程度的毒性增强;
大多数十八反组对,只在特定的病理条件下显示不同程度的毒性增强或不利于治疗的效应"
。
此后也有一些采用病理模型动物进行的研究,但数量相对较少。
大枣、大戟、甘遂、芫花组成的十枣汤对腹腔注射肝糖原所致家兔实验性腹水和小鼠实验性急性腹膜炎均有治疗作用,加入甘草后并不会降低药效,但可引起家兔轻度病理损伤。
另有研究则显示芫花和甘草配伍可提高二者抑制实验性胃溃疡发生的作用[16]。
含海藻和甘草配伍的复方去掉甘草后对桥本氏甲状腺炎大鼠肝功能可能产生不利影响,导致血清谷丙转氨酶水平增高,提示甘草在该复方中有降低海藻毒性的作用。
藜芦可加重四氯化碳所致小鼠肝损伤的程度,而配伍党参对此并无进一步加剧作用。
贝母可减弱附子对戊巴比妥钠所致大鼠心力衰竭的代偿作用[41]。
将肉桂和赤石脂配伍加入一种解热复方中,可降低该复方对三联菌苗所致家兔发热的解热作用。
五灵脂能增强人参提高环磷酰胺所致免疫抑制小鼠红细胞、白细胞和免疫器官重量的作用,但对人参提高骨髓中有核细胞数作用的影响不大。
配伍郁金可减弱丁香煎液协同阿托品、拮抗吗丁啉的作用。
草乌或水牛角能提高环磷酰胺所致免疫功能低下小鼠白细胞数量和胸腺重量,合用后升白作用明显减弱,而对胸腺作用未见改变[48]。
除以毒性及一般药效学指标研究配伍禁忌外,近年来尚引入了一些新的方法和技术,尝试从不同角度对配伍禁忌是否存在及其存在的原因进行研究。
鉴于P450在药物代谢中的重要作用,近年针对十八反药对对大鼠肝P450的影响进行了研究,发现乌头与半夏、贝母、白蔹、白芨配伍后可使乌头引起的P450含量增高恢复至正常[33],人参与藜芦配伍亦可降低P450含量。
人参与藜芦及甘草与芫花配伍尚可使二者对P450同功酶的诱导作用发生改变,从而影响药物在体内的代谢特征。
甘遂可诱导大鼠肝脏CYP2E1的表达与活性上升,促使其所含的前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物,而甘草对此有促进作用,从而表现为对机体毒性作用的增强[33.34],甘草对大戟诱导大鼠肝脏CYP3A2表达及活性亦有类似作用。
这些研究提示配伍禁忌药对对药物代谢酶的改变可能是其产生禁忌的重要机理之一。
有报道应用肿瘤病毒抗原激活实验系统,研究了反甘草诸药对对EBV-EA早期抗原表达的影响,认为配伍甘草并不会导致对该抗原的诱导增强,反而会有所降低,提示配伍有可能降低甘遂等药毒性。
此外,尚有采用发光细菌、大型蚤、Ames试验等进行的研究,认为十八反药对配伍并不都导致毒性增加。
[35]
应当说,配伍禁忌大多是在某些特殊条件下的情况,由于现存的相关经典论述大多只有"
是"
或"
不是"
这种过于简略的论述很难应用合宜的动物模型进行复证和深入,这可能也是这方面研究进展迟缓的主要原因之一。
2药学研究
配伍后药物成分的变化是配伍禁忌产生的重要原因之一,因此,对合煎后化学成分的分析是配伍禁忌研究的重要内容。
有研究考察了十八反药对合煎后煎出成分的变化,发现甘草中的甘草酸与有毒的甘遂甾萜成分可形成复合物,导致后者溶出增加并引起毒性增加,丹参与藜芦合煎后藜芦定含量升高,附子与浙贝母、甘草与芫花合煎后则可能出现新的化学成分。
除半夏外,反乌头诸药均可导致合煎剂中次乌头碱的含量增高,且与药材中的酸性成分有关[36]。
十九畏药对也存在类似情况,如赤石脂的吸附作用及酸性可导致肉桂有效成分在煎剂中的含量降低,芒硝可抑制硫黄的溶出量,而水银与砒霜配伍则不会产生新的成分等。
一些效毒成分明确的药物,配伍后这些化学成分的变化、吸收、体内过程等应当是这方面研究的有效方向,如甘草、乌头、人参、肉桂等,但目前报道仍较少,反而在许多非十八反、十九畏的药物配伍间的研究展示了中药配伍间的极其复杂关系。
[37]
3讨论
临床研究、药理学及药学研究和文献信息研究是目前中药配伍禁忌研究的三个主要方向。
配伍禁忌本身已表明其在临床中的应用受到限制,除早年对250例服用含十八反药对的拮抗丸的研究外[38],迄今尚无较大规模的临床试验报道。
近年有研究者提出配伍禁忌药对可能用于难治性疾病[39-40],但尚缺乏足够的临床和临床前数据支撑,而由于伦理学关系,今后想进行大规模临床观察会更加困难。
文献考据历来是中医总结前人经验,以承前启后的重要手段。
凌一揆等对十八反、十九畏的源流与应用进行了详细总结[42,43],虽有不同意见[43],但已为配伍禁忌的历史发展勾勒了清晰的脉络;
高晓山等亦就此进行了极为细致的探讨[3,4,45],他们对后续研究提出的许多意见和建议至今仍值得重视。
近年随信息技术的发展,有研究对119首包含有十八反药对的方剂的组配形式、剂型、主治病证、组方药物的药性与功效、配伍规律等进行了量化分析,为深入揭示配伍禁忌药对的组方配伍规律及临床应用特点提供了深层次数据[41],较之早年类似的工作[47.48]在方法上有较大进展,但迄今对现代研究的信息学深度挖掘尚未见报道,其重要原因在于目前的配伍禁忌相关文献很难为其提供具有足够数量和良好质量的实证数据。
[49]由于近年化学与药理学研究已经成为这方面研究的主导性方法,通过高层次的顶层设计,从当前中医药科技进步与提高社会服务能力的迫切需要出发,抓住关键问题,继承、发展与创新中药配伍理论与学说,可能是再创中药药性理论的一个重要科学问题。
[50]
参考文献
1李安域,张庆甫,朱利朝.中药芫花、大戟、海藻、甘遂与甘草配伍禁忌的初步试验.青岛大学医学院学报,1959;
（1）B1~2
2张永浩,陈必忠.中药十八反中甘草、大戟、甘遂对小白鼠作用的初步试验观察西安交通大学学报（医学版）,1959;
（1）B9~13
3高晓山,陈馥馨.中药十八反试论.中医杂志,1980;
（3）B7~11
4高晓山,陈馥馨.近年来中药十八反、十九畏药理研究的进展与展望黑龙江中医药,1986;
（2）B52~55
5王天益.近十年来我国兽医对反畏诸药的研究进展概况.西南民族学院学报（畜牧兽医版）,1986;
（3）B39~43
6沈士荫,董淑侠.中药配伍禁忌药物在临床上的应用.中医药学报,1988;
（5）B23~24
7刘源.临床应用中药十八反情况的调查分析.中国中药杂志,1989;
14（8）B48~51
8王天益.兽用反畏药配伍研究的现状及前景.黑龙江畜牧兽医,1991;
（9）B39~41
9王天益.近三十年来十八反在兽医临床的应用分析.甘肃畜牧兽医,1993;
（3）B31~33
10顾苏俊.近年来有关中药配伍研究的进展.药物不良反应杂志,2000;
（4）B216~220
11肖成荣,高月.中药十八反实验研究概况.中药药理与临床,2002;
18（3）B46~47
12王宇光,高月.中药十八反药理毒理研究进展.中国实验方剂学杂志,2003;
9（3）B60~63
13高月.基于药物代谢酶的中药毒性与毒理研究.毒理学杂志,2005;
19（S1）B175
14赵晓英,葛卫红.中药十八反机制研究进展.云南中医中药杂志,2007;
28（8）B46~49
15游琴,钟赣生.近30年"
实验研究分析及展望.科技导报,2008;
26（7）B84~92
16崔珉,陈方良,张素云.大戟、芫花、甘遂反甘草的初步实验研究.中医杂志,1966;
（1）B39~40
17胡文铎,黄连有,黄芳珍,等."
中药十八反"
的初步研究.天津医药杂志,1960;
（9）B687~690
18黄铁宽.中兽医药物"
的验证.中兽医科技资料,1977;
（1）B56~66
19四川农学院"
中药十八反科研组"
.中药"
的初步实验研究.辽宁畜牧兽医,1977;
（5）B36~39
20四川农学院牧医系"
中药十八反研究组"
研究（第二报）:
猪、羊对大戟、芫花、甘遂反甘草的效应观察.中兽医科技资料,1978;
（3）B5~9,4121姚宪章.对反药甘草和芫花的动物实验及利用.动物学杂志,1977;
（2）B12~14
22杨致礼,王佑之,吴成林,等.中药"
在小白鼠上的毒性试验--中药"
研究报告之一.甘肃农大学报,1982;
（1）B46~52
23杨致礼,王佑之,吴成林,等."
中海藻、大戟、甘遂和芫花反甘草组的毒性试验.中国中药杂志,1989;
14
（2）B48~50,64
24肖庆慈,毛小平,郭桂森,等.生甘草与炙京大戟配伍后部分药理实验研究.云南中医学院学报,1988;
11（4）B37~39
25杨致礼,王佑之,吴成林,等.中药十八反在家兔上的毒性试验--中药十八反研究报告之二甘肃农大学报,1986;
（4）B9~22
26金恩波,姜名瑛,黄启福,等.中药十八反的药理研究--芫花、大戟、甘遂、海藻与甘草配伍时的相互作用.中成药研究,1982;
（2）B30~33
27黄文权,程相岭,肖鸿,等.甘草大戟同用对大鼠心肝肾功能及病理形态的影响.成都中医药大学学报,2003;
25
（1）B37~39
28黄文权,程相岭,肖鸿,等.中药十八反中部分禁忌中药的毒理实验研究.成都中医药大学学报,2001;
24
（1）B45~47
29肖庆慈,毛小平,郭桂森,等.生甘草与炙芫花配伍后部分药理实验研究.中药通报,1986;
11（4）B49~53
30黄文权,程相岭,肖鸿,等.甘草配伍芫花对大鼠心肝肾功能及组织形态的影响.中国中医急症,2003;
12
（2）B155~156,197
31黄文权,程相岭,肖鸿,等.甘草甘遂伍用对大鼠心肝肾功能及形态95中药药理与临床2009;
25（6）的影响.第三军医大学学报,2001;
23（12）B1439~1441
32郭桂森,赵翠兰,肖庆慈,等.生甘草与大叶海藻配伍后部份药理实验研究.云南大学学报（自然科学版）,1988;
10
（1）B60~63
33颜辉,王国基,陈坚.不同比例海藻与甘草配伍对大鼠的毒性研究.中国中药杂志,2007;
32（16）B1700~1703
34马山.海藻不反甘草.上海中医药杂志,1983;
（01）B27
35凌一揆,罗光宇,李玉纯,等.制川乌反法半夏的初步试验--药"
相互作用的研究之一.成都中医学院学报,1987;
（2）B32~36
36凌一揆,罗光宇,李玉纯,等."
药物相互作用的研究--生川乌反法半夏的初步试验.上海中医药杂志,1987;
（8）B47~48
37罗光宇,欧芳春,向永臣,等."
药物相互作用的研究--川乌反白芨的初步试验.上海中医药杂志,1989;
（12）B1~3
38夏立荣,蒋纪洋,刘灿坤.姜半夏与制附子配伍后部分实验研究.中药通报,1987;
12（5）B54~56
39范春光,殷长森,夏立荣,等.关于地道药材附子与半夏有无配伍禁忌之探讨.中国中药杂志,1992;
17（3）B182~184,194
40胡剑琴,肖庆慈,金健民,等.中药"
动物实验研究--半夏与附子、川乌、草乌配伍后部分药理实验之初步研究.云南中医学院学报,1982;
（3）B34~52
41肖志杰,黄华,曾春华,等.附子配贝母对大鼠心功能的影响.江西中医学院学报,2005;
17
（2）B50~51
42邵文杰,王宪龄,李宗铎,等.中药"
部分药物研究总结报告.河南中医,1995;
15
（2）B121
43王红梅,赵怀舟,张玲.丁香配伍郁金对胃肠运动影响的药理实验研究（Ñ
）--丁香与不同品种不同比例郁金配伍.时珍国医国药,2003;
14（9）B513~515
44王红梅,赵怀舟,张恒.丁香配伍郁金对胃肠运动影响的药理实验研究（Ò
）--丁香配伍郁金不同有效部分.时珍国医国药,2003;
14（10）B587~589
45赵怀舟,王红梅.丁香配伍郁金对胃肠运动影响的药理实验研究（Ô
）--丁香配伍郁金对胃肠激素的影响.时珍国医国药,2003;
14（12）B715~716
46贾颖,赵怀舟,王红梅,等.丁香配伍郁金对小鼠胃排空影响的实验研究.中华中医药杂志,2006;
21（10）B620~621
47常敏毅."
的药理学研究--急性毒性实验.中药通报,1985;
（12）B42~44
48毛晓健,余涛,毛小平,等.草乌水牛角配伍的实验研究.云南中医学院学报,1997;
（3）B2~8
49柳仲华,王天益,汪明月,等.巴豆丑牛配伍对兔离体空肠运动的药理实验.中兽医医药杂志,1998;
（1）B3~5
50肖庆慈,曾昌银,毛小平,等.巴豆牵牛子配伍的研究.云南中医学院学报,1998;
21
（2）B1~5,13
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