高效沸腾干燥机清洁验证方案模板320整理.docx
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高效沸腾干燥机清洁验证方案模板320整理
高效沸腾干燥机清洁验证方案
文件名称：
GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案
文件编号：
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年月日
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批准人：
日期：
年月日
验证小组成员签名：
高效沸腾干燥机清洁验证方案
目录
1、验证目的
2、适用范围
3、验证人员
4、清洁方法
5、设备清洁验证风险评估
6、取样方法验证和检验方法验证
7、清洁验证内容
8、取样计划
9、验证方法及清洁验证可接受标准：
10、验证时间安排
11、验证过程偏差分析
12、验证总结、报告批准
13、再验证
1、验证目的：
GFG-120型高效沸腾干燥机（）安装在口服固体制剂车间制粒干燥间，用于等产品的颗粒的干燥，设备的清洁方法和效果已经验证符合工艺要求并一直应用于生产，5年来按照验证清洁方法来清洁设备，生产的产品均符合质量标准。
本次验证是在以上基础上进行再验证，为再次评估使用该设备生产结束后按该设备清洁规程对设备进行清洁，是否符合要求，是否会对生产的下批产品带来污染风险，对设备的清洁方法和清洁效果进行验证，同时验证设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限和已清洁设备最长的保存时限。
2、适用范围：
本验证方案适用于高效沸腾干燥机干燥清洁验证。
3、验证人员：
4、清洁方法：
4.1生产结束后清洁：
4.1.1过滤袋清洁：
将设备上的过滤袋拆下来移到容器具洗涤干燥间，先用饮用水漂洗除去过滤袋上吸附的粉尘，再用饮用水浸泡5～10分钟，手工搓洗，将吸附在过滤袋上的粉尘洗去最后用纯化水漂洗两遍，拧干，再用95%乙醇浸泡揉洗一遍，用热风循环烘箱干燥，干燥温度控制在80～100℃进行干燥，干燥后的过滤袋用洁净的塑料袋密封。
4.1.2盛料车清洁：
先用毛刷、不锈钢铲刀将盛料车壁上吸附的粉尘清扫收集，再用饮用饮用水冲洗盛料车壁和底部筛网残留粉尘，并用抹布、饮用水擦洗干净，最后用纯化水冲洗一遍。
4.1.3设备主机清洁：
先用毛刷将设备主机内、外表面吸附的粉尘清扫收集，再用抹布、饮用水反复擦洗设备主机直排风管、设备内外表面至无可见残留物。
4.1.4完成以上步骤后用95%乙醇把直接接触药品的设备表面和容器具擦拭一遍。
4.1.5在设备清洁完成后，按照《GFG-120型高效沸腾干燥机操作规程》，设定进风温度为90℃，启动设备，蒸汽加热，抽风，将设备内壁残留的水分烘干。
4.2生产前清洁
每次生产前首先检查设备在清洁有效期内，目测设备内、外表面无可见残留物，无污迹，保持原来的清洁状态。
符合要求的用75%乙醇润湿的抹布对盛料车、设备内表面、与药品直接接触的部位擦拭消毒一遍。
5、设备清洁验证风险评估：
设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。
通过设备清洁验证风险分析评估，确定验证项目的验证内容及验证检验方法：
取样部位、取样方法、检验方法、验证测试项目及限度等。
5.1目前药品制造企业普遍基本共识，清洁验证中涉及的测试项目通常考虑以下内容：
①目测项目；②活性成分残留；③清洁剂残留；
微生物污染；⑤难以清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素、香料等）；但清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定。
5.1.2对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在微生物污染等因素。
5.1.3对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片、胶囊剂等所用的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在微生物污染等因素。
5.2参照产品及残留检测成分评估确定：
5.2.1该设备用于生产等5个产品的颗粒的干燥，为多产品共用设备，用相同方法清洁。
因此，应进行清洁后产品残留验证，证明残留量符合规定。
参照品种及残留检测成分应从安全性（毒性、药理）；溶解性风险；难于清洗，如对设备表面材质有一定的附着力，生产处方，处方中含有难以清洗的油脂、色料或矫味剂的产品（颜色、香料与味道）等方面进行评估。
从安全性上，4个品种为一些常用中药制成的纯中药制剂，康乐鼻炎片为中药复方制剂由一些常用中药及,XXXX胶囊为化学药制剂。
以上4个品种药物组成成分是安全性高的中药或已列入OTC品种制剂的原料药，安全性高，非高活性、高敏感性的药品，其中囊已经列入OTC品种。
从清洁剂（水、乙醇）溶解性风险来看，5个品种中XXXX胶囊比其他品种溶解性低；
以上5个品种无难于清洗问题、产品均稳定，生产处方中不含难以清洗的油脂、色料或矫味剂等。
基于上述评估分析，XXX被确定为清洁验证参照品种，XXXX确定为残留检测成分。
5.3取样部位评估确定：
取样部位应包括最难清洗的有代表性的部位。
本设备与物料接触部位为搅拌桨、料车底部、料车内壁、视镜、捕集袋。
从与物料接触部位的结构、清洗方法等综合考虑评估最不易清洁的部位是搅拌桨、料车底部。
因此，将搅拌桨、料车底部确定为清洁验证取样部位。
5.4清洁验证检查项目残留限度的评估确定
目前药品制造企业界普遍基本共识，清洁验证中涉及的测试项目通常考虑以下内容：
①目测项目；②化学残留（包括活性成分残留及难以清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料）；③清洁剂残留；
微生物污染；但清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定。
同时清洁验证中需对下列两个放置时间进行考虑，继而确定常规生产中设备的放置时间：
a、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限（简称“待清洁放置时限”），b、已清洁设备最长的保存时限（简称“已清洁设备保存时限”）。
而残留限度目前企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：
以目测为依据的限度；化学残留可接受限度；微生物残留可接受。
5.4.1目测项目及残留限度的评估
目测项目
据报导人员对光滑的表面目检能达到1~4μg/cm2的残留水平。
目测要求与产品接触的表面不得有可见残留物，在每次清洁完后都必须进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洁验证接受的第一个接受标准。
因此，目测项目：
整个设备表面清洁，与产品接触的表面不得有可见残留物。
（此项检查应该作为清洁验证接受的第一个接受标准，应最先检查，如不合格则直接判为不合格，并按偏差处理）。
5.4.2化学残留可接受限度及评估计算：
化学残留可接受限度的计算：
计算化学残留可接受限度有两种方法：
生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000）和浓度限度（10ppm）。
前者一般用于高活性、敏感性的药物，后者则常用于安全性高，非高活性、高敏感性的药品。
本设备生产干燥的5个产品颗粒中4个品种为一些常用中药制成的纯中药制剂，康乐鼻炎片为中药复方制剂；由一些常用中药及马来酸氯苯那敏制成,XXXX胶囊为化学药制剂。
以上5个品种药物组成成分是安全性高的中药或已列入OTC品种制剂的原料药，其中XXXX胶囊已经列入OTC品种。
安全性高，不是高活性、高敏感性的药品，因此残留物浓度限度（10ppm）即10×10-6。
。
也就是污染不能超过10×10-6，即不允许上一产品在下一产品的残留量超过10mg.·kg-1。
设备单位面积上允许残留物的限度R的计算公式：
从残留物浓度限度可以推导出产品接触设备内表面的单位面积残留物浓度（表面残留物限度）。
假设残留物均匀分布在产品接触设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
设下批产品的生产批量为B（Kg），因残留物浓度最高为10×10-6，即10mg/Kg，则残留物总量最大为残留物浓度最高10mg/Kg乘以下批产品的生产批量B（Kg）（如多个生产批量，以最小批量计算），即10B（mg）；单位面积残留物的限度为残留物总量除以检测的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为Sa（cm2）,则表面残留物的限度R=10B/Sa（mg/cm2）。
为了确保安全，一般应除以安全因子F=10,则R=10B/（F×Sa）（mg/cm2）。
表1：
上述5个产品最小生产批量
品种
最小批量（kg）
上述5个产品生产过程接触的各设备面积及与上述评估确定的参照产品XXXX胶囊生产过程共同接触的设备面积见下表2。
表2.5个产品生产过程接触的各设备面积及与上述评估确定的参照产品XXXX胶囊生产过程共同接触的设备面积
设备
产品
粉碎机
槽型混合机
摇摆式颗粒机1
摇摆式颗粒机2
高速混合制粒机
流化床制粒机
沸腾干燥机
制粒丸包衣干燥机
三维混合机
二维混合机
充填机（中药）
充填机
压片机
筛分机
包衣机
颗粒分装机
共用面积cm2
单个设备面积cm2
4000
18000
3000
3000
18000
508000
20000
43000
15000
54000
7000
7000
1000
20000
39000
5300
----
（A）
×
×
×
√
√
×
√
×
√
×
×
√
×
×
×
×
----
（B）
√
√
√
×
×
×
√
×
√
×
√
×
×
×
×
×
35000（A、B产品）
（D）
√
√
√
×
×
×
√
×
√
×
×
×
√
×
√
×
35000（A、D产品）
（E）
√
√
√
×
×
×
√
×
√
×
×
×
√
×
√
×
35000（A、E产品）
（F）
√
√
√
×
×
×
√
×
√
×
×
×
×
√
×
√
35000（A、F产品）
注：
打√为各品种最小批量时所用设备，打×为不使用到设备。
将表1的最小生产批量及表2共同接触的设备面积值代入上述计算公式计算设备单位面积上允许残留物的限度：
设下批生产产品为玉叶清火胶囊时：
R=10×45/35000cm2=0.012（mg/cm2）
设下批生产产品为康乐鼻炎片时：
R=10×39.6/35000=0.011（mg/cm2）
设下批生产产品为排毒清脂片时：
R=10×70/35000=0.02（mg/cm2）
设下批生产产品为宫炎康颗粒时：
R=10×36/35000=0.010（mg/cm2）
选择结果最严格的一项，取最小的R值，即0.01mg/cm2为限度标准。
取安全因子F=10，则R值为0.001mg/cm2限度标准。
因此，确定化学残留限度：
残留检测限度为不得过0.001mg/cm2。
因清洁剂为饮用水、纯化水和乙醇，故不需做清洁剂残留检测。
5.4.3微生物接受限度
本设备安装在口服固体D级洁净区用于制剂生产，为了验证设备生产结束按规定的清洁方法清洁去除微生物的效果符合要求应取样进行微生物限度检查。
本设备生产的产品均为口服固体制剂为非无菌产品，因此，采用通常的标准：
微生物污染限度：
≤50CFU/棉签，每根棉签擦拭面积为25cm2。
6、取样方法验证和检验方法验证
本设备验证根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合考虑确定采用棉签擦拭法取样。
棉签取样方法的验证：
取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。
通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于50-70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20％。
6.1棉签擦拭法取样回收率试验
6.1.1实验步骤
取样回收率空白样品的制备：
准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板，在钢板上划出25cm2区域4个。
用乙醇清洗的4根棉签分别擦拭25cm2区域4个的表面，擦拭方法如下图一所示：
第一步第二步
擦拭后的4个棉签置10ml乙醇中，超声波洗脱2min，过滤，取续滤液，得擦拭法取样回收率空白样品溶液。
6.1.2回收试验样品的制备：
参照品种为XXXX胶囊：
精确称取XXXX胶用乙醇配制成0.01mg/ml的溶液。
用注射器取上述溶液10ml均匀涂敷在上述划出的25cm2区域4个，每个区域涂敷2.5ml，吹干，即得1cm2的表面含0.001mg残留量。
用乙醇清洗过的棉签按图一方法擦拭该25cm2的区域4个，每个区域用一个棉签，置10ml乙醇中，超声波洗脱2min，过滤，取续滤液，得擦拭法取样回收率样品溶液。
重复配制3份取样回收率样品溶液，重复试验三次。
照紫外-可见分光光度法试验，以乙醇为空白对照，在波长247nm处测定擦拭法取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液的吸收值。
进样测定。
按下式计算回收率
回收率a=（T−K）/S×0.01×100%
T：
取样回收率样品溶液测量吸收值；
K：
取样回收率空白样品溶液测量吸收值；
S:
0.01mg/ml测量吸收值；
6.1.3结果判定标准
平均回收率ã应大于60%，RSD≤20%。
6.1.4测定结果及结论
表1
序号
1
2
3
样品溶液测量值
S:
0.01mg/ml测量吸收值
回收率
空白样品溶液测量值
平均回收率
RSD
结论：
检查人：
复核人：
日期：
6.2检验方法的验证
通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。
（1）回收率
回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。
（2）检测限和定量限
检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；
定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。
通常检测限是指信噪比为3:
1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:
1时被分析物的浓度。
（3）专属性
专属性系指在其他成分（如：
杂质、降解产物、相似物等）存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。
评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰通常采用的验证方法为：
进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。
（4）样品溶液稳定性
通常样品室温或5℃冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的90%。
（5）系统适用性
定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。
（6）限度检查时溶液的进样顺序
限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。
限度检查和定量检查时所需验证的参数：
检查方法
参数
限度检查法
定量检查法
专属性
√
√
精密度
X
√
线性/范围
X
√
回收率
√
√
检测限和定量限
检测限验证*
定量限验证*
样品溶液的稳定性
√
√
系统适应性
√（一份标准品）
√（两份标准品）
7、验证内容：
7.1验证清洁方法的有效性；
7.2验证设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限；
7.3验证已清洁设备最长的保存时限。
7.4验证取样方法、检验方法
8、取样计划、
8.1在该设备生产结束后，带料放置24小时，然后按4.1.1至4.1.5进行清洁，目检合格后取样检测微生物限度、药物残留。
以验证清洁效果；
8.2以上取样完成后，放置72小时后目检并取样检测微生物限度。
生产结束带料放置24小时清洗并烘干（目检并取微生物棉签样）（取化学残留棉签样）设备放置72小时（目检并取微生物棉签样）清洗并烘干开始生产。
9、验证方法及清洁验证可接受标准：
9.1外观检查、气味残留检查。
9.1.1检查方法：
沸腾干燥生产结束后，按本设备的清洁规程进行清洁，检查设备表面。
9.1.2验证可接受标准：
设备表面无可见的残留物、光洁；无气味残留。
9.2微生物检查：
9.2.1取样部位：
①料车底部，②搅拌桨。
9.2.2取样方法：
棉签取样法，取样用具必须先灭菌。
取灭菌棉签在无菌生理盐水中湿润，每取样部分用4根棉签擦拭，每个棉签擦拭25cm2，四个棉签共擦拭100cm2，擦拭后4根棉签去掉柄后同放于100ml三角瓶中，加50ml灭菌生理盐水，用超声波超声洗涤2min，过滤，取滤液照微生物限度检查法进行检查。
微生物检查取样应在药物残留量检测取样前完成，并且微生物检查取样位置不能与药物残留量检测取样位置重叠。
取样方法见图一。
9.2.3取样时间：
该设备生产结束后并带料放置24小时后按设备清洁规程进行清洁目检合格取微生物棉签样；设备放置72小时后目检并取微生物棉签样。
9.2.4可接受标准：
菌落数≤50CFU/棉签。
9.3药物残留检查：
9.3.1取样部位：
料车底部、搅拌桨。
9.3.2取样方法：
棉签取样，取四个棉签用乙醇润湿后，按图一分别对取样部位的不同点进行擦拭，每个棉签擦拭25cm2，擦拭后4个棉签同放一个带塞三角瓶中，加乙醇100ml，超声波洗脱2min，过滤，取续滤液，即得相当于每1ml含1cm2设备含有的残留药物，取续滤液照紫外可见分光光度法测定。
9.3.3取样时间：
该设备生产结束后并带料放置24小时后按设备清洁规程进行清洁目检合格取微生物棉签样后取样，取样位置与微生物棉签样不能重叠。
9.3.4对照样的制备：
精确称取，用乙醇为溶剂配制成浓度为0.001mg/ml的溶液作为对照样。
9.3.5检测仪器：
紫外-可见分光光度计。
9.3.6测定方法：
照紫外可见分光光度法试验，以乙醇为空白对照，在波长247nm处测定供试样和对照样的吸收值。
9.3.7可接受标准：
在波长247nm处测定，供试样的吸收值不得高于对照样的吸收值。
10、验证时间安排：
安排在连续三批XXXX胶囊工艺验证时进行三次清洁验证（颗粒沸腾干燥）。
11、验证过程偏差分析
验证工作结束后，由验证组长对验证的结果和可能出现的偏差进行分析和总结，得出具体结论。
如果存在偏差应提出解决方案，报验证领导小组批准后进行整改，并重新进行验证。
12、验证总结、报告批准。
验证工作结束后，验证小组成员对验证结果进行分析总结，作出验证报告交验证领导小组审批。
13、再验证：
在发生下列情况之一时，须进行清洁再验证：
①清洁剂改变或清洁程序作重要修改；
②增加生产相对更难清洁的产品；
③设备有重大变更；
④政策法规要求。
表1高效沸腾干燥机清洁验证检查结果表
清洁前生产产品
生产批号
生产结束时间：
年月日时
清洁起止时间：
年月日时至年月日时
检验依据：
《高效沸腾干燥机清洁验证方案》
检查项目：
外观检查、气味残留检查
1、外观检查：
1.1可接受标准：
设备表面无可见的残留物、光洁；无气味残留和其他气味。
1.2检查结果：
检查人：
复核人：
检查日期：
年月日
表2GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证取样记录及检查结果表
清洁前生产品种：
生产批号：
生产结束时间：
年月日时
清洁起止时间：
年月日时至年月日时
取样依据《高效沸腾干燥机清洁验证方案》
检查项目：
微生物检查
取样部位
样品编号
取样方法
料车底部
XXXX胶囊
生产批号+W2+取样部位
棉签取样法
搅拌桨
XXXX胶囊
生产批号+W2+取样部位
棉签取样法
对照品
XXXX胶囊
生产批号+W对
用灭菌生理盐水润湿棉签
取样人：
取样日期：
年月日时
接受标准及检查结果：
标准要求：
菌落数≤50CFU/棉签。
检查结果：
检查人：
复核人：
检查日期：
年月日
表3GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证取样记录及检查结果表
清洁前生产品种：
XXXX胶囊
生产批号：
生产结束时间：
年月日时
清洁起止时间：
年月日时至年月日时
取样依据《GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案》
取样目的：
药物残留检查
取样部位
样品编号
取样方法
料车底部、搅拌桨
XXXX胶囊
生产批号+Y1
棉签擦拭取样
对照品
XXXX胶囊
生产批号+Y对
用乙醇湿棉签
取样人：
取样日期：
年月日时
接受标准及检查结果：
标准要求：
在波长247nm处测定，供试样的吸收值不得高于对照样的吸收值。
检查结果：
检查人：
复核人：
检查日期：
年月日
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