头孢呋辛钠生产工艺设计书文档格式.docx
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3.3生产工艺流程 14
3.3.1工艺平面布置图 15
3.3.2生产场所和设备 15
3.3.3主要操作间的位置和要求 15
3.3.4主工生产设备型号和编号 16
3.3.5关键生产设备操作规程和清洁规程 16
3.4胶塞的洗涤灭菌与干燥 17
3.5西林瓶的清洗和灭菌 17
3.6铝盖的准备 18
3.7工器具的灭菌消毒处理 19
3.7.1分装机零部件的处理 19
3.7.2进入车操作室要求 19
3.8无菌分装 19
3.9轧盖、灯检 20
3.9.1..................................................................................................................................20
3.9.2..................................................................................................................................20
3.10包装 20
3.11粉针线生产质量控制要点 21
3.11.1中间产品质量标准及检查方法：
22
3.11.2溴化丁基橡胶抗生素瓶塞内控质量标准 24
3.11.3铝塑组合盖内控质量标准 25
3.12技术安全劳动保护及工艺卫生 26
3.12.1机器，电器设备技术安全要求 26
3.12.2化学物品的技术要求：
26
3．12.3环境技术安全要求：
27
3.12.4防火 27
3.12.5工艺卫生 27
第四章物料衡算 31
4.1概述 31
4.2物料衡算的原理和基准 32
4.3初步物料恒算 32
4.3.1物料计算基准:
支/天 32
4.3.2日制剂量为：
5000万只/300天=16.7万只/天 32
4.3.3计算结果：
32
17.1510万支/天 33
每天按16小时工作计算，则所需设备生产能力约等于10719支/小时，即可满足生产需求。
..........................................................................................................................................................33每天的投料量不少于176.778㎏，才可以满足年产量要求。
...................................................33日消耗西林瓶17.3510万支（2000支备用）.............................................................................33
日消耗纸盒17351个（10支/盒，200个备用） 33
第五章 能量衡算 34
5.1能量衡算依据 34
5.2能量衡算计算过程 35
第六章建厂条件和厂址方案 36
6.1建厂条件 36
6.1.1地域优势 36
6.1.2建厂地区交通运输条件 36
6.2建厂背景 37
6.2.1工业园区基础设施建设 37
6.2.2社会经济 37
6.3优惠政策 37
第七章节能与环境保护 38
7.1环境保护 38
7.1.1编制依据 38
7.1.2主要污染情况 38
7.1.3三废治理措施 39
7.2消防设计规划 39
7.2.1..................................................................................................................................39
7.2.2给排水消防措施 39
7.2.3电气消防 39
7.2.4暖通消防措施 40
7.3节约能源 40
7.3.1项目的主要能耗概况 40
7.3.2主要的节能措施 40
7.4职业安全卫生 41
7.4.1工程建设的安全卫生要求 41
7.4.3职业安全卫生设计中采取的主要防范措施 41
第八章 技术经济分析 42
8.1投资估算 42
8.1.1投资估算说明及依据 42
8.1.2成本估算明细 42
8.2资金筹措 47
8.3资金使用计划 47
8.3.1建设投资使用计划 47
8.3.2流动资金使用计划 47
8.4销售收入及年利润 47
8.5投资回收期 48
第一章 总论
1.1项目名称
年产5000万支无菌分装的头孢呋辛钠粉针剂的项目
1.2主办单位名称
1.3投资项目性质
新建。
1.4编制依据
编制依据包括：
（1）厂址初步选择报告及有关供水、供电、项目征用土地意见和建设项目环境保护意见的批文及资料；
（2）《化工投资项目可行性研究报告编制办法》（中石化协产发（2006）76号）；
（3）《中华人民共和国环境保护法》、《中华人民共和国劳动安全法》等相关的国家法律、法规。
1.5项目提出的背景
全球医药市场在源源不断上市的新药的推动下已经保持了数十年的高速增长,但在美国等主要市场的增速已经放缓,而中国等新兴市场开始发力。
据美国
医药市场分析权威IMSHealth的数据和预测,中国是目前世界第三大西药市场,仅次于美国和日本。
2015年,中国将成为全球第二大份医药市场,仅次于美国。
但是,目前中国西药市场的绝对销售额占世界市场的比例并不大。
2009年,大约为317亿美元,占全球市场的4.2%。
预测2011年的中国西药市场的绝对销售额可超过500亿美元。
但这依然和中国人口所占世界的比例很不协调。
预计未来十年中国西药市场将是全球增长最快的市场,每年可达到20%-30%,远远超过发达的欧美国家（每年约为2-4%）,市场潜力巨大。
我国医药产业保持较快发展的主要原因是居民生活水平的提高、医疗保险制度改革的全面推进和人口净增长及老龄化等。
总体而言,我国医药市场呈现旺盛的消费需求环境,主要表现在:
首先,我国宏观经济平稳快速运行带动了医药产业的蓬勃发展。
我国人民生活水平不断提高,改革开发以来,人均可支配收人增长了约30倍。
从国际一般的发展历程来看,随着人民生活水平的提高,人们保健意识也随着提高,用药水平会稳步上升,医疗消费占消费性支出的比例将逐年上升。
在我国,由收人增长引发的用药需求强力支撑了行业发展。
其次,医疗保险制度发展加快推进,将进一步促进价格低廉、疗效确切的国产普药的使用。
第三,人口老龄化促使我国的人均用药水平不断提高（即使在不考虑经济增长的前提下,根据南方所测算,我国老年人人均用药是我国人均用药水平的3-4倍）,随着我国逐渐步入老龄社会,由人口老龄化的因素将直接持续拉动医药行业发展。
最后,农村合作医疗制度的建立和完善,农民收入的提高,为医药市场拓宽了发展空间。
由于我国农民以前的用药水平极低,农村居民的用药总量占整个社会用药总量的5%左右。
随着医保范围的扩大,农村居民的用药水平将会进一步上升。
中国政府一直关注民生问题,重视发展医药产业,推动了医药市场的发展。
据统计,截止2011年12月新型农村合作医疗、城镇居民基本医疗保险、城镇职工基本医疗保险三项基本医疗保险制度覆盖了95%以上的城乡居民,参保人数增加到12.95亿人。
我国建立起了世界上最大的基本医疗保障安全网。
全民医保范围扩大和用药水平的提升,这将进一步促进价格低廉、疗效确切的国产药品的使用。
未来的中国医药市场是一个广覆盖、低水平、强调政府控制的市场。
因此,具有品牌、品种齐全、以生产普药为主的大型企业将成为医改的受惠者。
今后,我国的医药产业将继续保持较高的增长率,增长速率和盈利能力都将进入新的阶段。
同时随着研发能力的增强和产业环境的改善,国际医药产业将向
中国等发展中国家转移,我国的医药产业在制造和研发上都面临着新的历史机遇。
2002年起,国家药监局对国内制药企业强制实施GMP认证,规范国内医药市场,淘汰落后小规模企业,遏制重复建设引起的恶性竞争,实现医药产业改造升级。
企业通过GMP改造,在硬件设备和软件管理上为接受新药技术转让和引进仿制药提供了坚实的基础。
近年,医药产业政策频出,市场正在逐步走向规范。
由于新的药品注册管理办法出台,新一轮GMP认证开始,以及治理商业贿赂、各地推
行挂网招标等一系列规范医药市场的政策出台,一些不规范的医药企业纷纷倒闭,市
场出现了新的空间。
同时,医药商业的购并重组进入高潮,在国家加强环保和提高 GMP认证门槛以后,医药制造业也开始进入整合期,产业集中度会快速提升,企业创新研发能力、竞争力和盈利能力会有所增强。
1.6项目投资的必要性和意义
药品是人类治疗疾病和改善人体健康的必要物质。
随着科学技术的发展,人类对病理有了更多认识,对自身健康也投入了更多的关注。
改革开放以来,我国的医药卫生事业取得了举世瞩目的成就,然而与发达国家相比仍有很大的差距,人均用药水平特别是广大的农村地区还比较低。
党和政府高度重视医药产业,始终把人们群众的健康放在第一位,加大公共卫生体系的建设力度。
十五期间,我国医疗卫生服务的水平、规模、技术和条件都有了很大的提高,初步建立了以农村和社区为基础,以大型医疗机构为支撑的卫生服务体系。
同时国家启动了新型农村合作医疗制度的试点工作,得到了农民群众的衷心拥护,这一计划将在十二五期间在全国推广,届时农村的医疗水平有望得到很大的提高,城乡差距将进一步缩小。
医药产业作为国家重点支柱产业,将得到党和政府政策的大力支持,发展前景广阔。
我国98版GMP是1999年颁布实施的,通过这些年的应用实践,国家药监局于2006年9月正式启动了GMP的修订工作,新版GMP于2011年3月颁布实施。
根据国家药监局贯彻实施新版GMP的要求,注射剂等无菌药品的生产必须于2013年末前通过认证。
新版GMP最大的变化是无菌产品领域,调整了无菌制剂的洁净度要求,增加了动态监测要求,净化级别采用欧盟标准,实行
A、B、C、D四级标准。
目前我国执行的洁净度要求跟WHO标准和欧盟分级设定存在差异,大部分大容量注射剂企业和部分冻干粉针企业都需要进行改造。
同时很多企业都将新版GMP达标改造作为产品更新换代调整结构的一次契机。
本工程为新建粉针分装车间,通过新建提高生产能力和产品档次,符合新版GMP认证要求,满足国内、国际市场需求,将为亚太药业可持续发展奠定基础,因此新建是必须的。
1.7研究范围
l对产品进行市场调查和需求预测，确定本项目的生产规模，确定本项目的生产规模和产品方案；
l综合比较生产工艺技术，确定技术先进、安全可靠、经济合理的工艺技术路线；
l根据国家法规，对项目的环境保护、节能、工业安全卫生、消防内容进行论证；
l做出项目的投资估算和财务评价，提交研究报告结论。
第二章 市场分析
2.1头孢呋辛钠概述
药物别称：
西力欣、头孢呋肟酯、头孢呋肟、呋肟头孢菌素、头孢呋新、头孢氨呋肟钠、舒贝波、头孢羟苄四唑甲酸酯、甲酸苄四唑、达力新Zinacef
英文名称：
Cefuroxime
通用名称：
注射用头孢呋辛钠商品名称：
立健新
CefuroximeSodiumforInjection汉语拼音：
ZhusheyongToubaofuxinna
成份：
本品主要成份为头孢呋辛钠。
化学名称：
（6R,7R）-7-[2-呋喃基（甲氧亚氨基）乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基
-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
化学结构式：
分子式：
C16H15N4NaO8S分子量：
446.37
2.1.1性状：
本品为白色至微黄色粉末或结晶性粉末。
2.1.2适应症：
本品可用于对头孢呋辛敏感的细菌引起的下列感染：
1、呼吸道感染：
由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（含氨苄青霉素耐药菌）、
克雷伯氏杆菌属、金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）、化脓性链球菌及大肠杆菌所引起的呼吸道感染，如急、慢性支气管炎、支气管扩张合并感染、细菌性肺炎、肺脓肿和术后肺部感染。
2、耳鼻喉科感染：
中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。
3、泌尿道感染：
由大肠杆菌及克雷伯氏杆菌属细菌所致的尿道感染，如急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎和无症状性菌尿症。
4、皮肤和软组织感染：
由金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）、化脓性链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属及肠道杆菌属细菌所致的皮肤及软组织感染，如蜂窝组织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。
5、败血症：
由金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌（含氨苄青霉素耐药菌）及克雷伯氏杆
菌属细菌所引起的败血症。
6、脑膜炎：
由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（含氨苄青霉素耐药菌）、脑膜炎奈瑟氏菌及金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）所引起的脑膜炎。
7、淋病：
由淋病奈瑟氏菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）所引起的单纯性（无合并症）及有合并症的淋病，尤其适用于不宜青霉素治疗者。
8、骨及关节感染：
由金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）所引起的骨及关节感染。
本品尚可用于术前或术中防止敏感致病菌的生长，减少术中及术后因污染引起的感染。
如腹部骨盆及矫形外科手术、心脏、肺部、食管及血管手术、全关节置换手术中的预防感染。
2.1.3规格：
按C16H16N4O8S计算
（1）0.5g
（2）0.75g（3）1.0g（4）1.5g（5）2.0g（6）2.25g（7）2.5g（8）3.0g
1.5项目主要技术经济指标
序号指标名称单位数量备注
1.6.1通过新建粉针分装车间,提高产品档次和技术含量,增加产品的竞争力,使企业发展得到保证。
同时也可以充分发挥企业原有设施的潜力,提高企业的经济效益。
1.6.2本项目工艺技术路线先进、成熟、可靠,能保证产品的质量,企业实施本项目是安全有能力条件的。
1.6.3从本项目经济效益分析看,年销售收入16185万元,年利润总额
1686万元,年销售税金及附加101万元,净利润1264万元。
所得税后项目投资财务内部收益率23.08%,所得税后项目投资回收期（含建设期）为5.33年,盈亏平衡点60.71%。
因此项目的经济效益是良好的,实施本项目可行。
2.2市场需求及预测
2.2.1头孢类制剂用药市场总体分析
头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几代,每一代产品都有自身特点。
目前,市面上已经有第四代、国外已经有了第五代产品。
第一代:
它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用,对革兰阴性菌的作用稍差。
头孢氨苄的抗菌作用稍弱,一般口服。
用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。
主要品种有头孢氨苄（原称先锋4号）、头孢唑啉（原称先锋5号）、头孢拉啶（原称先锋6号）、头孢羟氨苄、头孢噻吩钠、头孢硫脒、头孢克罗、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑等。
第二代:
抗菌谱比一代头孢广些,对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当,
而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广,抗菌作用也强。
比起一代头孢来,对
肝肾的毒性也小些。
根据这些特点,二代头孢多用在病原菌不太明确,不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌,或者属于混合感染情况。
主要品种有头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢尼西等。
第三代:
主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。
有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力,但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。
主要品种有头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地嗪、头孢噻腾、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米诺（美士林）、头孢罗齐、头孢布烯等。
第四代:
抗菌谱更广,抗菌活性更强,对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。
主要品种有头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南、头孢派姆、头孢克列定等。
第五代:
抗菌活性:
超广谱,对MRSA、VRSA等G+菌耐药菌也有很强的作用;
酶稳定性:
对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳定性增强;
药代学:
半衰期长;
不良反应:
无肾毒性,主要品种有头孢托罗、头孢洛林等。
从市场情况看:
第三代头孢是市场规模最大的一类,第四代头孢是近年增长最快的一类,未来市场的发展可能主要取决于三代头孢的普及化和二代头孢的特异性。
从品种看:
头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢克肟（口服）将成为头孢类的药物的典型代表。
从医保目录、基本药物目录看:
我国在一代和三代头孢的投入使用比重较大。
由于一代头孢价格便宜,且多数可口服,而三代头孢则在注射、广谱和耐酶上有特点,所以这两代头孢是目前中国市场应用最为普及的产品领域。
二代头孢具备一、三代的某些优点,但是二代头孢多数是窄谱和有一定的治疗针对性,故在品种数量上普及度上小于一、三代。
2.2.2头孢哌酮钠舒巴坦钠市场分析
头孢哌酮钠舒巴坦钠是第三代头孢与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂。
舒巴坦为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂,对革兰阳性及阴性菌（除绿脓杆菌外）所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用,与酶发生不可逆的反应后使酶失活,由于抑制酶作用随着时间的延长而增强,所以也称进行性抑制剂。
头孢菌素类抗生
素与舒巴坦合用时能出现协同现象,使对头孢菌素类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内,能明显提升抗菌效能并扩大适应症。
研究发现,复方制剂的抗菌效果是单独头孢哌酮的4倍。
因此,复方制剂受到了临床医生的欢迎。
国内第三代头孢发展至今,制剂不到20年的历史,但发展却异常迅速。
以头孢哌酮、头孢曲松为代表的第三代头孢年增速均在20%以上,2005年起第三
代头孢超过第一代头孢成为市场主力。
第三代头孢的迅猛发展,一是由于它的疗
效显著、副作用少;
二是由于它的附加值高,经营利润好,受到厂商的追捧。
第三代头孢的发展还呈现单组分制剂市场份额持续下滑,复方制剂迅猛增长的现象。
由于复方制剂的贡献,第三代头孢的霸主地位得到维持。
头孢哌酮钠舒巴坦钠由辉瑞公司开发上市,上世纪90年代进入我国。
自2003年以来,头孢哌酮钠舒巴坦已经连续多年在国内医院用药中排名靠前,2007 年前保持快速增长,2008年起增速放缓,2010年头孢哌酮钠舒巴坦销售金额达到4.89亿元。
2.2.3头孢呋辛市场分析
头孢呋辛系列属第二代头孢菌素,具有广谱抗菌作用,显著特点是对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性,极少发生不良反应,从而保障了优良的抗菌活性,在临床中发挥了重要作用。
头孢呋辛最先由葛兰素威康公司开发成功,于1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市,随后在全球许多国家地区销售,商品名为“西力欣”。
1987年通过美国FDA审批后在美国上市。
由于疗效确切,所以被广泛应用于对抗敏感菌类引起的多种感染。
进入20世纪90年代,该药已成为世界畅销抗感染药物,专利保护期满后仍是β-内酰胺类抗感染药中的佼佼者。
其剂型有干混悬剂、片剂、胶囊、分散片及注射剂等。
国产头孢呋辛钠粉针剂开发成功后上市,2009年前销售量呈现出一路上扬的趋势,2010年开始销量增速放缓。
在临床使用中,头孢夫辛易通过血脑屏障,也不影响凝血功能,成为颅脑外科中首选药物之一。
目前,国产头孢呋辛钠粉针制剂已提高了标准,产品质量的提高,既保障了用药的有效性和安全性,也拉动了市场份额的增长,头孢呋辛已成为手术中的最理
想的预防用药之一。
2.2.4头孢地嗪市场分析
头孢地嗪钠是德国赫斯特-鲁塞尔公司开发的品种,1990年5月头孢地嗪钠以商品名Neucef在日本首市,头孢地嗪钠是头孢噻肟C3位的乙酰氧甲氧基被取代噻唑硫基取代的化合物,是一个既有广谱抗菌活性、对β -内酰胺酶较稳定,又具有免疫调节作用的新药;
对各种急慢性感染,中性粒细胞减少者的感染有良好的效果。
1994 年头孢地嗪钠注射药在我国获得注册,商品名"
莫敌"
。
2002年头孢地嗪钠专利期满后,通用名药物得到了较快的开发。
头孢地嗪钠作为第三代头孢菌素临床主要用于敏感菌引起的感染,如上、下泌尿道感染,下呼吸道感染等。
与同产品头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松等第三代头孢菌素相比,虽然疗效等同,但安全性高,无其他第三代头孢菌素出现的戒酒硫样反应和对血凝系统的影响。
而具有的免疫调节特性,是同类头孢菌素产品所不及的,因此,可以预见头孢地嗪钠的市场广阔。
根据临床用量结合我国人群特点,亚太药业开发的1.0g规格的注射用头孢地嗪钠符合临床所需。
亚太药业本着“安全、有
效、质量可控”的原则,对产品进行了成功的研发,产品在质量上与上市产品基本等同,生产工艺稳定可控,生产成本方面也存在明显的优势。
凭借产品质量和成本上的优势以及已经具备销售实力,对于此品种进入市场后的前景可期。
第三章生产方法和工艺流程
3.1.头孢呋辛的合成背景及方法
头孢呋辛（CefuroximeSodiumforInjection），为第二代半合成头孢菌素，1975年由英国葛兰素（Glxao）公司首先研制开发上市，它对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有效，对大多数p一内酰胺酶稳定。
BP、USP、JP、EP及CP2005等多国药典均有收载头孢峡辛在临床上主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。
头孢呋辛钠可供注射用，4位的梭酸可成酷制成头孢峡辛醋供口服。
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