ICH原料药活性物质GMP指南.docx
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ICH原料药活性物质GMP指南
第八章ICH关于活性药物成份（API）（即原料药）的GMP指南
1
导言
1.1
目的
1.2
规则的适用
范围
2
质量管理
通则
质量部门的职能
有关生产活动的职责
内部审查（自检）
产品质量审核
3
人员
人员素质
人员卫生
顾问人员
4
厂房和设施
设计和施工
公用设施
水系统
辅助设施
照明
三废
卫生和维护
5
工艺设备
设计和安装
设备维护保养和清洗
校验
计算机系统
6
文件和记录
文件系统和质量标准
设备清洗和使用记录
原辅料、中间体、活性物质的标签与包装材料的记录
基准生产指令（基准生产和控制记录）
批生产记录（批生产和控制记录）
实验室控制记录
批生产记录的审核
7
物料管理
通则
接收和待检
进厂物料的取样和检测
储存
重新评价
8
生产和生产过程控制
生产操作
时间限制
生产过程中的取样和控制
中间体或成品的混批
污染控制
9
成品和中间体的包装和标签
通则
包装材料
标签的发放与控制
包装和贴签操作
10
储存和销售
仓储管理程序
销售程序
11
实验室控制
通则
中间体和成品的检验
分析方法的验证
分析报告单
活性物质的稳定性试验
有效期和复检期
留样
12
验证
验证方针
验证文件
确认
工艺验证的方法
工艺验证的程序
已验证体系的周期性审核
清洗验证
分析方法的验证
13
变更控制
14
物料的拒绝和重新利用
物料的拒绝
同一方法的返工处理
不同方法的重新加工处理
物料和溶剂的回收
退货
15
用户投诉及产品收回
16
合同生产（包括实验室）
17
代理商、经纪人、分销商、分装和重新贴签商
适用范围
原料药及中间体销售的可追踪性
质量管理
原料药及中间体的分装、重新贴签和持有
稳定性
信息传递
用户投诉与产品收回的处理
退货产品处理
18
由细胞培养/发酵工艺生产原料药的特殊指南
通则
细胞库或种子室的维护保养和记录
细胞培养/发酵
收获、分离和提纯
病毒除去/灭活步骤（仅限于生物工程产品）
19
临床试验的原料药
通则
质量控制
设备和设施
原辅料的控制
生产
验证
变更
实验室控制
文件
20
术语
ICH是InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse的英文缩写，中文翻译为“人用药品注册技术要求国际和谐会”，它由欧盟、日本和美国三方的药品治理部门和行业协会组成。
六个参加单位别离为欧盟（EU）、欧洲制药工业协会联合会（EEPIA）、日本厚生省（MHW）、日本制药工业协会（JPMA）、美国食物与药品治理局（FDA）、美国药物研究和生产联合会（PRMA）。
另外，世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大联合会（IFPMA）作为制药工业的爱惜组织参加和谐会。
活性药物成份（API）的GMP指南于2001年11月正式生效，目前被公以为全世界都认可的GMP指南。
美国FDA、欧盟国家药品治应当局、澳大利亚TGA等先进工业国的药品治应当局将此作为活性物质生产厂家现场GMP检查的重要依据。
因此，只有严格依照ICH活性物质GMP指南来组织生产活性物质才能顺利进入美国、欧洲、澳大利亚等世界主流市场。
1导言
1.1目的
本文件（指南）旨在给在适合的质量治理体系下进行原料药生产提供GMP指导，并保证所有原料药符合质量和纯度的要求。
在本指南中，“生产”概念为涉及原料药的原辅料接收、制造、包装、分装、从头贴签、质量操纵、释放、贮存和销售的所有操作。
“应该”表示推荐利用，除非采纳其他能够提供相当的质量保证尺度的标准。
在本指南中，cGMP（现行GMP）与GMP是对等的。
本指南并非旨在确信注册/存档的药典的要求，也不阻碍有关法规部门在市场/生产申请或药品申请中成立原料药的注册/存档的要求。
所有注册/存档中的许诺必需达到。
1.2规那么的适用
在国际组织中,作为法定原料药的物料有所不同。
当某一物质作为原料药在某个国家或地域用于药品生产时，它的生产必需符合本指南。
1.3范围
本指南适用于人用原料药的生产，包括无菌原料药成品前一步的中间体。
本指南不包括无菌原料药的灭菌和无菌生产工艺，这些应该依照本地政府药品的GMP要求进行生产。
本指南中原料药的生产包括化学合成、提取、细胞培育/发酵或从天然资源中提取或是以上各类操作的组合。
通过细胞培育/发酵生产原料药在18节中说明了特殊的要求。
本指南不包括疫苗、全细胞、全血和血清及其衍生物（血清提取物）基因医治用等原料药，但包括以血液或血清作为原辅料生产的原料药。
应该注意的是，细胞取代物（哺乳动物、植物或微生物细胞、组织或动物资源包括转基因动物）和前期工艺步骤能够归结到GMP，但不包括在本指南中。
另外，本指南也不包括医用气体、制剂待包装产品和放射药品的生产和治理。
19节的内容仅适用于临床研究用药的原料药的生产。
“起始原料”指用于生产原料药的其大体结构在产品中得以保留的物料。
原料药的起始原料能够是购买品，通过合同或商业协议由一家或多家供给商提供，也能够是原料药生产商自己生产。
原料药的起始原料的化学性质和结构一样是确信的。
生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。
对合成工艺而言，该起始点通常以为是“起始原料”。
对其他工艺进程（如发酵、提取、提纯等），起始点应该考虑实际情形，表1指明了何处原料药起始原料开始进入生产进程中。
从这一点看，该指南的GMP适合于原料药及中间体的生产，包括阻碍原料药质量的关键工艺步骤的验证。
应该注意的是，生产商选择验证的工艺步骤没必要局限于关键的工艺步骤。
第八章ICH原料药生产质量治理指南的要点
质量治理
1质量应该是所有生产相关人员的责任
2生产厂应成立和完善一个有治理部门和有关部门人员踊跃参与的有效的质量治理体系。
3质量治理体系应该包括组织机构、工作程序、工艺、资源和为确保原料药知足内在的质量与纯度要求所需的一切活动。
所有与质量相关的活动必需明确并文件化。
4应该成立独立于生产的质量部门同时行使质量保证（QA）和质量操纵（QC）的职责。
QA和QC能够是分开的，也能够是合在一路，取决于生产厂的规模和组织机构。
5应有专门人员负责中间体和成品释放。
6所有与质量相关的活动必需及时记录。
7与现行规程的任何偏离都应该记录并给予说明，重要偏离应进行调查，调查结果应该记录并归档。
8任何物料在没有取得质量部门中意的评判前，不得释放和利用。
9应有程序规定对相关部门进行按期检查，重要的GMP缺点，产品缺点和相关的处置方法应及时通知相关的责任部门，如质量投诉，回收等。
8.2质量部门的职责
质量部门应该参与所有质量相关的活动。
质量部门应该审核和批准所有适当的质量相关的文件。
质量部门的要紧职责应该用书面的形式说明，应该包括但并非局限于以下几方面：
1．释放或拒绝所有出厂产品（包括中间体及原料药）；
2．成立原辅料、中间体、包装材料及标签的释放或拒绝程序；
3．在成品释放发运销售前，审核关键工艺步骤的所有批生产记录和实验室操纵记录；
4．确保重大的偏离取得调查和处置；
5．批准所有的规格标准和基准生产指令；
6．批准对中间体或原料质量有潜在阻碍的所有操作规程；
7．确保内部审计（自检）的执行；
8．批准中间体和原料药合同生产商；
9．批准对中间体或原料药质量有潜在阻碍的变更；
10．审核和批准工艺验证方案和报告；
11．确保质量相关的投诉取得调查和处置；
12．确保采纳有效体系保障关键设备的保护保养与校验；
13．确保所有物料取得适当的检测和报告；
14．确保通过稳固性实验的数据确信中间体和原料药的复检期或有效期和贮存条件；
15．执行产品质量审核
生产活动的职责
生产活动的职责应该用书面的形式说明，应该包括但并非局限于以下几方面：
1．依照书面程序起草、审核、批准和发放中间体或原料药的生产操作规程（指令）；
2．依照预先批准的生产操作规程生产原料药或中间体；
3．审核所有批生产记录并确保其完整性和已经签名；
4．确保所有生产相关的偏离都取得报告和评判，关键的偏离取得调查，其结论取得记录；
5．确保生产设施清洁，如有必要应进行消毒；
6．确保所有必需的校验取得执行并记录；
7．确保生产厂房和设备的保护保养并记录；
8．确保工艺验证方案和报告取得审核和批准；
9．对产品、工艺或设备的变更建议作出评判；
10．确保新的或修正的设施、设备取得确认。
产品质量审核
1为了证明生产工艺的持续性和一致性，必需进行按期的质量审核（年度质量审查评判）。
质量审核一样为每一年一次并存档，应该至少包括以下内容：
—关键的生产进程操纵和原料药关键检测结果的审核；
—不符合现有质量标准的所有批号的审核；
—所有关键偏离或不一致及相关调查的审核；
—生产进程或分析方式的任何已执行的变更的审核；
—稳固性实验结果的审核；
—所有质量相关的退货、投诉和产品撤回的审核；
—整转业动适当性的审核
2审核的结果应该加以评估，以确信是不是需要进一步的整改或从头验证，进一步整改的必要性应该文件化，已经同意的整改打算应该及时、有效的完成。
人员
参照美国cGMP《人员资格》、《人员职责》及《顾问》
厂房和设施
1设计和施工
a生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合必然类型和时期生产的清洁、保护保养和操作。
设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。
若是中间体或原料药有微生物限度的要求，设施的设计还应尽可能幸免微生物污染。
b幸免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。
c若是设备本身能够对物料提供足够的爱惜（如密闭的或储罐系统），该设备能够放置在室外。
d出入厂房或设施的人流和物流的设计应能幸免混淆或交叉污染。
e以下活动应有明确的区域或其他操纵体系：
—进厂原辅料在释放或拒绝前的接收、辨别、取样和待检（收货待检区）或拒收；
—中间体和原料药在释放或拒绝前的待检；
—中间体和原料药的取样；
—拒收物料（不合格物料）在进一步处置前（如退货、返工或销毁）的寄存（不合格品寄存区）；
—已释放物料（合格品）的寄存（合格品寄存区）；
—生产操作；
—包装和贴签；
—质检实验室操纵和操作。
f应该具有足够的盥洗设施，必要时提供冷热水，香皂或清洗剂、干电话或一次性毛巾。
盥洗间和洗手间应该既独立又接近于生产区。
必要时，应该提供洗澡和更衣设施。
g质检实验室的地址和操作通常情形下应该独立于生产区。
某些质检实验室的区域，专门是生产进程操纵，假设生产进程可不能反过来阻碍实验室测定的准确性和质检实验室及其操作可不能阻碍生产进程、中间体或原料药。
2公用设施
a所有可能阻碍产品质量的公用设施（如蒸汽、气体、紧缩空气、加热及通风及空调系统等）应该进行确认，并进行适合的监控以确保符合要求，在超出许诺范围时，能够采取适合的方法。
应有公用系统的图纸备查。
b如必要，应该具有足够的通风和过滤及排风系统。
这些系统应该设计和建成最大限度地降低污染和交叉污染的风险以适合于生产，这些系统应该包括压差、微生物（如适用）、尘埃、湿度、温度的操纵，尤其是原料药直接暴露在周围环境的区域应给予专门的注意。
c若是生产区域的空气需要循环利用，应该采纳适当的方法操纵污染和交叉污染风险。
d固定安装的管道应该用适合的方式加以识别，能够采纳在管道上标明内容物及流向、文件说明、采纳电脑操纵系统或其他方式。
管道安装时应幸免对中间体或原料药的污染。
e下水道的大小应该适合，必要时应具有空断器或其他适合的设施以幸免虹吸。
3水
a原料药的生产用水应该符合原料药用途要求。
除非专门说明是能够合法利用的，工艺用水应该至少达到WHO的饮用水标准。
b若是饮用水的标准不足以保证原料药的质量，应成立更严格的化学和微生物要求，包括理化指标、细菌总数、大肠杆菌和细菌内毒素等。
c若是工艺用水需通过处置达到确信的标准，处置进程应该通过验证并有适当的监控手腕。
d若是一个非无菌原料药是用于生产后续的无菌药品，最后的产品分离和精制步骤的工艺用水必需监控，应监测和操纵细菌总数、大肠杆菌和细菌、内毒素。
生产设备
1设计和安装
a用于原料药和中间体生产的设备的设计选型、尺寸及安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和保护保养。
设备的安装应该确保其接触原辅料、中间体和原料药的表面可不能致使中间体和原料药的质量偏离已成立的标准。
b生产设备只能在确信的操作范围内利用。
生产中间体或原料药的主体设备（如反映釜、贮槽）和固定安装的管道应该标明其内容物及流向。
c设备运行所需的任何物质，如润滑油、加热液或冷却剂不得接触中间体或原料药，致使中间体和原料药的质量偏离已成立的标准。
任何这方面的偏离都应该取得评判，确保对中间体和原料药可不能产生有害阻碍。
如必要，应采纳食用级的润滑油和油类。
d如有可能，应采纳密闭设备。
若是采纳敞口设备或敞口操作时，应有尽可能幸免污染的方法。
e应该保留现有设备和关键设施（如仪器仪表和公用系统）的图纸。
2设备保护保养和清洗
a应该成立设备按期保护保养的周期和程序（包括责任人的签名）。
应该成立设备清洗和清洗合格后用于生产中间体和原料药的书面规程。
清洗规程应该包括足够详细的方式，便于操作者有效地、可重复地清洗不同类型的设备。
规程应该包括但不局限于以下内容：
—设备清洗责任人的签名；
—清洗周期，如必要应包括消毒周期；
—清洗方式和清洁剂的详细说明，包括清洗设备的清洗剂的稀释方式；
—为了确保清洗成效，应有设备零部件的拆装方式；
—除去前一批生产残留物料的方式及标志；
—清洁设备在利用前避免污染的方式；
—在设备利用前应检查是不是清洁；
—应该成立生产完成至设备清洗时的最大时刻距离。
b清洗工具和器皿应该清洁贮存，必要时应该消毒，以幸免污染或夹带的物质阻碍中间体和原料药的质量。
c持续生产同一种中间体或原料药的设备生产一按时刻后应进行清洗，以幸免污染物的积存（如降解产物）或微生物超标。
d非专用设备应该在改换产品时进行完全清洗以幸免交叉污染。
e应该确信并证明选择的清洗程序和清洗溶剂能够保证清洗后的残留物含量是合格的。
f应该用适当的方式标明设备的内容物和清洁状态。
3校验
a应该按书面规程和打算对中间体和原料药的质量有关的操纵、称量、测量、监控和测试设备进行校验。
b设备的校验应该采纳法定的标准校验器具。
c校验记录应该保留。
d关键设备当前的校验状态应该标明而且取得证明。
e不利用不符合校验要求的仪器。
f应该对有偏离的关键仪器进行调查，以确信从上一次校验后，该仪器在利用进程中是不是阻碍了中间体和原料药的质量。
文件和记录
1文件体系和质量指标
a中间体或原料药生产相关的所有文件应该依照书面的规程起草、审核、批准和发放。
文件能够是纸质的，也能够是电子形式。
所有文件签发、修订、替换和收回后，应该保留以往的各个版本。
b应该成立保留所有适合文件的程序（如开发报告、中试报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、批生产记录、检测记录和发货记录），并明确这些文件的保留时刻。
c所有生产、检测和发货记录应该至少保留到该批号有效期后一年。
具有复检期的原料药，其记录应该保留到该批号完全发货后三年。
d若是需要在记录中插入条款，应该在生产完成后马上进行（按生产顺序），插在预留的空白处，插入的文字应该是不可擦的并有签名。
插入条款的更改应该有日期和签名，原始部份应当能够辩认。
e在保留期内，在记录涉及的活动发生的场所能够取得所有记录或其影印件。
其他地址通过电子或其他方式迅速检索记录是能够同意的。
f质量标准、生产指令、操作规程和记录能够以原件、影印件、缩微件、缩微胶片或原件的其他真实复制件保留。
若是采纳缩微技术如缩微件或电子记录，应该具有适合的检索工具和产生硬拷贝的方式。
g原辅料、中间体原料药、包装材料和标签应该成立质量标准。
在中间体和原料药生产时，可能对其质量有关键阻碍的其他特定物料也应该成立相应的标准，如工艺助剂、密封填料等。
生产进程操纵的标准应该成立并文件化。
2设备清洗和利用记录
a应该记录主体设备的利用、清洗、消毒或灭菌和保护保养情形。
应该包括以下内容：
日期、时刻、产品名称、批号、清洗和保养人。
b若是设备专用于生产一个中间体或原料药，而且中间体或原料药生产批号是依照能够追踪的方式进行，能够不需要单独设备利用记录。
若是采纳专用设备，其清洗、保护保养和利用情形能够作为批生产记录的一部份单独存档。
3原辅料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录
a记录应该保留，记录的内容包括：
—原辅料、中间体、原料药的标签和包装材料的每一个批号、每一个包装的制造商的名称、辨别和数量；供给商的名称；供给商的操纵号（如已知）或识别号；入库编号；入库日期；
—任何已执行的检测记录和结论；
—物料利用跟踪记录；
—有关不合格原辅料、中间体、原料药的标签和包装材料的最终处置情形。
b应该保留已批准的标签作为标签发放的样本。
4基准生产指令（主生产和操纵记录）
a为确保每一个中间体或原料药批与批之间的一致性，应该预备签有日期和姓名的大体生产指令，由质量部门的另外一人独立进行审核并签上日期和姓名。
b基准生产指令应该包括：
—中间体或原料药的名称，采纳的文件号；
—具有完整的原辅料和中间体清单（包括代号和名称）；
—所用的每一个原辅料和中间体的精准数量或比例，包括计量单位。
若是数量不固定，应包括每一批的批量或比率的计算进程。
要紧的生产设备及生产场地，若是通过确认，许诺合理的数量变更。
—生产场地和重要生产设备
—详细的生产指令包括：
—生产顺序，
—采纳的工艺参数范围，
—取样方式和明确的进程操纵要求，
—必要时应有每一个生产步骤和全数生产完成的时刻限制，
—如可能，应提供注释和注意事项或引用的文件；
—应提供中间体或原料药的贮存条件以确保其适合利用，包括标签和包装材料和在一按时刻内的特殊贮存条件。
5批生产记录（批生产和操纵记录）
a每一个中间体和原料药都应有批生产记录，包括每一批生产和操纵相关的完整资料。
批生产记录在发放前应该审核，以确信是正确的版本，是现行基准生产指令的准确、清楚的重复。
若是批生产记录出自另一个基准文件，必需包括参考现行基准生产指令。
b记录在发放时应该用特定的批号或识别号编号，并有日期和签名。
关于持续生产的产品，在最终批号确信前，能够用识别号加日期和时刻作为专门的区分。
c关键步骤的完整批生产记录（批生产和操纵记录）应该包括：
—日期，时刻；
—利用的要紧设备（如反映釜、干燥器、打粉机等）的标志；
—生产时每一批的参数，包括原辅料、中间体或通事后处置的物料的重量、计量和批号；
—实际的关键工艺参数记录；
—所有取样；
—操作者和操作中关键步骤的直接检查人或审核人的签名；
—生产进程操纵和实验室检测的结果；
—特定状态或时刻内的实际收率；
—中间体或原料药的包装材料和标签的描述；
—若是有市售品，中间体或原料药的标签样张；
—任何注明的偏离及其调查和评判或单独寄存的调查说明；
—最后的分析化验报告。
d关键偏离、某一批中间体或原料药不符合质量标准的调查应该成立书面的程序并取得执行。
若是与标准不符或偏离可能跟其他批号相关时，其调查能够延伸到其他批号。
6实验室操纵记录
a实验室操纵记录应该包括确保与已成立的质量指标和标准一致所需的所有测试的完整数据：
—用于检测的接收样品的说明，包括名称或来源、批号或其他特定编号、取样日期、用于测试的样品的数量和收样日期；
—采纳的每一种测试方式的说明或参考；
—在方式中说明每一种测试所利用的样品重量或数量；实验室标准品、试剂和标准溶液的制备和测试数据或参考数据；
—每次测试的所有原始数据的完整记录，除图、表、图谱，还包括名称和批号；
—所有测试相关的计算的记录，包括单位、转换因子、等量因子；
—测试结果的说明和与质量指标的比较结果；
—每次测试的操作者签名和测试日期；
—原始记录的准确性、完整性和与标准一致性的检查人的签名和日期。
b完整的记录同时应包括：
—现有分析方式的调整；
—实验仪器、装置、计量仪器仪表和记录仪的按期校验；
—原料药的所有稳固性实验；
—不符合标准的查验结果（OOS）的调查。
7批生产记录的审核
a应该成立和执行书面的批生产记录和实验室检测记录的审核和批准程序，包括包装材料和标签，使得中间体或原料药在释放或发货前能够确信是不是符合已成立的质量指标。
b关键工艺步骤的批生产和实验室检测记录应该在成品释放或发货前由质量治理部门进行审核和批准。
前时期、非关键工艺步骤的批生产和实验室检测记录能够由授权的生产部门或其他部门人员依照质量部门批准的程序进行审核。
c在批释放前，所有偏离、调查和不合格品的报告的审核应该作为批生产记录审核的一部份。
d质量部门能够授权生产部门释放不作为产品出厂的中间体。
物料治理大体通那么
1应该成立物料的接收，辨别、待检、贮存、输送、取样、检测、批准或拒绝的书面程序。
2原料药和中间体的生产商应该成立对关键原料供给商的评判体系。
3原辅料应该从质量部门的供给商处按确认的标准采购。
4若是关键原辅料不是从生产商处购买（即从中间商购买）应告知原料药或中间体生产商的名称和地址。
5关键原辅料供给商的改变应该依照“变更操纵”处置。
6接收和待检
收到原辅料在同意前，应该目视检查每一个或每一组包装的标签是不是正确、容器是不是受损、密闭是不是良好、物料是不是受到损害或污染。
在取样、检查或检测并释放前，物料应处于待检状态。
7在新进原辅料与当前库存混合前（如库区内的溶剂或货架），应该检查物料是正确的并已释放。
应该具有幸免错误卸货的规程。
8若是采纳非专用的槽车输送大宗原料，应该确保不发生来自槽车的交叉污染
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