EP05A3中文版Word文档下载推荐.docx
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*****************
第34卷第13期
定量测量精度的评定
程序；
批准的指南第三版
RobertJ.McEnroe，博士；
A.PaulDurham；
MarcD.Goldford；
MarinaV.Kondratovich，博士；
SamirLababidi，博士；
RobertMagari，博士；
JonathanGuyMiddle，博士；
JamesF.PiersonPerry；
JefreyE.Vaks，博士
摘要
临床和实验室标准协会文件EP05-A3-定量测量程序精密度评估；
批准的指南第三版提供了评估体外诊断定量测量实验设计精密度的指南，并包括建立精密性能的建议。
包括指导方针的持续时间，实验设计，材料，数据分析，总结和解释技术适用于广泛的测量和系统的复杂性。
这些指南适用于临床实验室测量程序的制造商或开发人员，以及希望确定其自身性能的用户。
文件中在设计和分析的复杂性与操作的简单性之间建立了平衡。
临床和实验室标准研究所（CLSI）。
定量测量程序的精度评估；
批准的指南第三版。
CLSI文件EP05-A3（ISBN1-56238-967-X[打印]；
ISBN1-56238-968-8[电子]）。
美国宾夕法尼亚州韦恩市西谷路950号2500室临床和实验室标准研究所，邮编：
19087。
版权所有©
2014临床和实验室标准协会。
除下文所述外，任何复制CLSI版权标准、指南、配套产品或其他材料的内容都需要CLSI的明确书面同意。
版权所有。
有关各方可向********************。
CLSI特此授权各成员或采购商在同一地点复制本出版物，以便在其实验室程序手册中使用。
若要请求以任何其他方式使用此出版物的权限，请发送电子邮件********************。
建议引文
CLSI公司。
定量测量程序精度的评定.批准的指南第三版。
CLSI文件EP05-A3。
宾夕法尼亚州韦恩：
临床和实验室标准研究所；
2014年。
拟议准则
1981年12月
暂定准则
1982年12月
批准的指南
1999年2月
批准的指南第二版
2004年8月
委员会成员
评估协议协商一致委员会
JamesF.PiersonPerry：
美国特拉华州纽瓦克市西门子医疗诊断公司董事长
MitchellG.Scott博士：
美国密苏里州圣路易斯市巴恩斯犹太医院副院长
卡尔·
德沃尔：
美国加利福尼亚州欧文市生物辐射实验室
RobertJ.McEnroe博士：
美国印第安纳州印第安纳波利斯罗氏诊断公司
JamesH.Nichols，博士，DABCC，FACB:
美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院
GenePennello博士：
美国马里兰州SilverSpring，FDA设备和放射健康中心
梅根E.索楚克，MT（ASCP）：
美国佐治亚州亚特兰大市疾病控制和预防中心
精密度评定文件编制委员会
美国印第安纳州印第安纳波利斯罗氏诊断公司董事长
VictorR.DeJesus博士：
马克戈德福德：
r2诊断，南本德，印第安纳州，美国
WalterW.Hauck博士：
USP，美国马里兰州洛克维尔
金明博士：
美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学医学中心
SamirLababidi博士：
美国马里兰州罗克维尔FDA生物制剂评价与研究中心
罗伯特·
马加里博士：
贝克曼·
库尔特，美国佛罗里达州迈阿密
JonathanGuyMiddle博士：
英国伯明翰
西门子医疗诊断公司，美国特拉华州纽瓦克
工作人员
美国宾夕法尼亚州韦恩临床和实验室标准研究所
LuannOchs，MS:
高级副总裁-运营Staf联络
RonS.Quicho，MS:
项目经理，MeganL.Tertel，文学硕士编辑经理
JoanneP.Christopher，文学硕士编辑
帕特里斯·
E·
波尔加编辑
致谢
CLSI和评估协议协商一致委员会感谢以下人员在编写本文件时提供的帮助：
A、PaulDurham；
APD咨询公司；
美国加利福尼亚州卡尔弗市；
MarinaV.Kondratovich博士；
FDA设备和放射健康中心；
美国马里兰州银泉；
JefreyE.Vaks博士；
罗氏分子系统公司；
美国加利福尼亚州普莱森顿；
前言
目前的临床实验室文献包含了许多产品评价的例子。
对于描述基本精度类型，许多示例使用本指南中讨论的基本概念、设计和分析。
在特殊情况下，更复杂和定制的实验设计已用于已发表的研究和监管目的。
然而，临床实验室界仍然强烈需要本文件中描述的基本原理和方法来评估定量测量程序的精度性能特征。
目前可获得的体外诊断设备的巨大多样性使得不可能为所有测量程序和相关设备推荐单一的实验设计。
然而，对材料、程序、数据分析和解释的要求必须适用于尽可能广泛的被测量物和仪器。
在制定本文件中的标准化方案时，仔细考虑了许多关于持续时间、包括QC程序和确定相关变异源的方法的建议。
由此产生的协议代表了设计和数据分析的复杂性、实现的简单性和效率之间的平衡。
本文件旨在提供符合其他国际共识标准的一般性指导。
关键词：
方差分析、评估方案、实验设计、不精确性、异常值、精密度、精密度曲线、质量控制、重复性、再现性、实验室内精密度
变更概述
第三版缩小了EP05的范围，将其对单点试验设计的讨论限制在适用于建立或验证精度性能特征的程序上。
因此，EP05现在主要面向制造商和开发商。
可在CLSI文件EP15中找到最终用户实验室验证重复性和实验室内精度要求的建议。
该指南中的精密度验证方案是为与EP05的单点研究设计兼容而定制的。
EP05以前版本中熟悉的单点方案要求在20天内进行测量，对于给定的样品、试剂批次，每天两次，每次两次，等-作为标准化实验保留在第三版中，供制造商和开发人员用于评估测量程序（或“分析”）的重复性和实验室内（设备内）精度。
无论这些性能特征是如何确定的，重要的是评估是可验证的，并且它们在相当长的一段时间内以及在大多数分析规定的测量间隔内表征了精密度。
EP05中描述的单点实验设计满足这些要求（见第3章）。
预计最初的“20x2x2”设计将继续为临床实验室使用的绝大多数定量分析服务。
然而，关于如何根据变异来源及其相对大小和相互关系优化给定分析的设计，增加了广泛的指导（见第2章）。
此外，为了认识到目前使用的各种定量装置在性质和复杂性上存在差异，还讨论了20×
2×
2设计的变体。
附录C专门介绍了高级模型——当双因素设计不能正确处理影响实验室内精密度的主要变异源时使用的多因素设计。
根据分析的不同，这些模型中的一些模型也应证明对制造商有用，因为它们可以在分析开发和优化期间以及在分析进入常规生产之后得出见解。
EP05的新功能是第二个标准化实验：
一个多站点协议调用，最少5天在三个站点重复测量。
描述了3（站点）×
5（天）×
5（每天复制）和3（站点）×
2（每天运行）×
3（每次运行复制）的实现（见第4章）。
该辅助方案解决了现场间的可变性和再现性估计。
当由于分析的性质和/或监管要求可能需要进行此类研究时，它已针对验证新分析的适用性进行了定制。
为了帮助促进对基本概念的理解，新版包括一个广泛的非统计学家教程（见第1.5节）。
附录中给出了一个20×
2单点研究和一个完整的3×
5×
5多点研究的数值例子。
与国际标准的一致性
EP05与ISO5725系列标准，特别是ISO5725-3中的建议基本一致。
2EP05的单点研究包含了ISO5725-2中的基本概念。
3虽然ISO5725的观点主要强调实验室间的变异源，但EP05侧重于实验室内随时间累积的变异源。
然而，EP05最新引入的多地点研究解决了不同地点的来源和再现性估计。
此外，虽然ISO5725系列要求在整个测量间隔内表征重复性和再现性，但EP05中鼓励（但不要求）这一点。
重要提示：
由于本指南中计算的复杂性，建议用户使用计算机和统计软件，如StatisPro™CLSI方法评价软件。
第一章引言
本章包括：
Ø
文件范围和适用除外条款
与文件内容有关的背景资料
标准预防措施信息（如适用）
术语说明
定义
缩写和首字母缩略词
1.1范围
本文件为旨在确定临床实验室中使用的定量测量程序的现场内精度性能特征的研究以及解决现场间可变性的研究提供了指南。
描述了多种实验方案，以及如何选择和优化最适合特定测量程序（或“分析”）及其预期用途的方案。
1.1.1预期用户
本文件的预期用户为：
希望确定其精度特性的新测量程序的开发人员，无论是希望将产品分发给多个实验室的制造商，还是为自己使用而开发产品的临床实验室
修改现有分析并因此需要重新评估其精度性能的最终用户
希望了解如何建立精度性能评估和/或希望自己执行严格精度评估的用户
需要先进方法（见附录C）的制造商，以便在分析开发、优化和常规制造过程中更深入地了解定量测量程序的精度特性
假设本文档的读者对统计数据分析有一定的了解，包括基本方差分析（ANOVA），或者可以访问统计支持资源。
第1.5节简要介绍了所涉及的几个基本概念；
而CLSI文件EP151则详细讨论了单向方差分析。
1.1.2使用限制
那些只希望验证制造商关于定量临床测量程序精度的声明的人应遵循CLSI文件EP15中的指南。
本文件中的协议可能不适用于某些不存在适当试验材料的定量测量程序。
特别是，标准化的单点和多点程序不直接适用于涉及稳定性不足（例如，红细胞计数或血气测定）和/或体积不足（例如，组织样品的荧光原位杂交或免疫组织化学测定）的样品的测量程序。
假设分析过程是稳定的，在数据收集期间不会发生样品或试剂降解。
这导致了一个假设，即测量结果的变化是随机的，来自每个被考虑的来源的变化是独立的和正态分布的。
CLSI文件EP25中说明了试剂降解的评估。
CLSI文件C56中说明了样品降解的评估。
本文件提供了定量测量程序和仪器的使用指南，包括定性测定所依据的程序和仪器。
然而，完全定性测量程序或仪器的精度性能评估超出了本指南的范围。
对于此类评估，请参阅CLSI文件EP12。
1.2标准预防措施
由于通常不可能知道哪些分离物或标本可能具有传染性，因此所有患者和实验室标本都被视为具有传染性，并根据“标准预防措施”进行处理。
标准预防措施是结合“普遍预防措施和身体物质隔离”做法主要特点的指南。
标准预防措施涵盖所有已知传染源的传播，因此比普遍预防措施更为全面，普遍预防措施仅适用于血源性病原体的传播。
疾病控制和预防中心在已出版的指南中阐述了这一主题，该指南涉及人类和动物医学中诊断医学的日常操作，同时鼓励实验室的安全文化。
有关防止所有已知传染源从实验室仪器和材料传播到实验室的具体预防措施，以及所有已知传染病暴露管理的建议，请参阅CLSI文件M29。
1.3术语
1.3.1术语说明
作为标准化领域的全球领导者，CLSI坚定地致力于尽可能实现全球统一。
协调是一个认识、理解和解释差异的过程，同时采取措施实现全球统一。
CLSI认识到，全球计量界的医疗公约在美国、欧洲和其他地方的演变有所不同；
这些差异反映在CLSI、国际标准化组织（ISO）和欧洲标准化委员会（CEN）的文件中；
法律要求使用术语，区域使用和不同的协商一致时间表都是协调过程中的重要考虑因素。
有鉴于此，CLSI制定和修订标准和指南的协商一致过程侧重于术语的协调，以促进标准和指南的全球应用。
在EP05中（从第二版指南EP05-A2开始），术语“总精密度”被替换为实验室内精密度或设备内精密度。
可以使用这些新的首选术语中的任何一个。
在EP05中，再现性包括与多个实验室和/或多个仪器相关的变异源，以及影响实验室内精密度的变异源。
这与ISO特性有些不同。
在ISO框架内，“再现性”精度类型必须包括不同的位置、不同的操作员和不同的测量系统（仪器）。
另一方面，国际标准化组织框架对时间没有任何要求，而在这里采用的定义中隐含着至少需要五天的时间。
1.3.2定义
化验-参见测量程序。
平衡的-描述一个实验设计或数据集，其中所有细胞（“治疗组合”）具有相同数量的观察结果。
如果该条件不成立，则设计或数据集是不平衡的；
注：
具体而言，对于本指南第3章和第4章中讨论的那种精度研究，如果对任何给定的样本，它规定了相同的每次重复次数；
每天相同的次数，则实验设计是平衡的；
以及，对于多地点研究，每个地点的天数相同。
否则，设计就不平衡了。
（请注意，主文档中建议的所有设计都是平衡的。
）如果相应的数据集在每次运行、每天和站点上具有相同数量的结果，即如果设计是平衡的，并且分析中没有遗漏或遗漏任何结果，则相应的数据集是平衡的。
否则，数据集是不平衡的。
交叉的-在多因素研究的设计中，如果因子a的某些效应与因子B的多个效应同时出现，则称因子a的效应与因子B的效应交叉；
例如：
如果在多个地点中的每个地点研究的试剂批在各地点中是共同的，则试剂批与地点交叉。
如果因子A的每个效应都与因子B的每个效应同时出现，则因子A和B完全交叉。
不精确-一组重复测量值和/或数值的随机离散，用统计数据定量表示，如标准差或变异系数。
在EP05中，术语总精度被替换为实验室内精度或设备内精度。
中间精度-一组中间精度测量条件下的测量精度（JCGM200:
2012）。
9
中间精度条件-在某些不同的操作条件下，在同一试验或测量设施的相同试验/测量项目上，以相同方法获得试验结果或测量结果的条件；
注1：
操作条件有四个要素：
时间、校准、操作员和设备（ISO3534-2）10；
注2：
必须注意操作条件中的变化元素；
这可能包括通常所称的精度估计，例如“运行间隔”、“日内”、“日间”、“装置内”和“实验室内”
被测量-拟测量的量（JCGM200:
2012）9；
术语“被测量物”和定义包括所有量，而常用术语“分析物”是指需测量的有形实体。
例如，“物质”浓度是可能与特定分析物有关的量；
在“24小时尿液中蛋白质质量”的量类型中，“蛋白质”是分析物。
在“血浆中葡萄糖物质的量”中，“葡萄糖”是被分析物。
在这两种情况下，长短语代表被测物（ISO17511）11；
注3：
在“血浆中乳酸脱氢酶同工酶1的催化浓度”的类型中，“乳酸脱氢酶同工酶1”是分析物（ISO18153）。
12
测量程序-根据一个或多个测量原理和给定测量方法进行测量的详细说明，基于测量模型，包括获得测量结果的任何计算（JCGM200:
该术语适用于特定制造商销售的特定程序。
在本文件中，“分析”有时用作“测量程序”的文体变体
测量间隔-在规定条件下，可由给定测量仪器或具有规定仪器测量不确定度的测量系统测量的同类量的一组值（JCGM200:
在某些领域，术语为“测量范围”或“测量范围”（JCGM200:
测量间隔的下限不应与检测限（JCGM200:
2012）9混淆；
这表示制造商验证IVD医疗器械性能特征的体外诊断（IVD）检查结果间隔；
注4：
以前术语“可报告范围”或使用“测量范围”；
注5：
验证IVD医疗器械性能特征的测量间隔被称为可报告范围（ISO18113-1）13；
注6：
关于间隔和范围之间差异的讨论，见ISO18113-1）13的a.2.11；
注7：
在美国，术语经常使用的是“分析测量范围”；
注8：
在检验医学中，术语被定义为“测量范围”或“分析测量范围”；
注9：
对于本文件，指满足测量程序可接受标准的数值范围（单位适用于被测物）；
即，线性区间的交集，定量下限和上限限定的区间，以及表示可接受不精确度的区间。
嵌套的-在多因素研究的设计中，如果因子a的每一个效应仅与因子B的一个效应同时发生，则因子a的效应被称为嵌套在因子B的效应中；
一次运行中的复制不同于另一次运行中的复制，因此复制被嵌套在运行中。
精度（测量）-在规定条件下对相同或类似物体进行重复测量得到的显示或测量量值之间的一致性（JCGM200:
测量精度通常用数字表示
通过不精确的测量，如标准偏差、方差或规定测量条件下的变异系数（JCGM200:
“规定条件”可以是，例如，测量的重复性条件，测量的中间精度条件，或测量再现性条件（见ISO5725-3:
1994）2（JCGM200:
测量精度用于定义测量重复性、中间测量精度和测量再现性（JCGM200:
重复性（测量）-一组测量重复性条件下的测量精度（JCGM200:
以前称为“运行内精度”
重复性条件（测量）-一组条件中的测量条件，包括相同的测量程序、相同的操作员、相同的测量系统、相同的操作条件和相同的位置，并在短时间内对相同或类似物体进行重复测量（JCGM200:
在同一实验室（或ISO15198中的“位置”）14中，同一操作员使用同一设备，在短时间间隔内，使用相同样品的相同测量方法（“试验项目”ISO15198）14获得独立测量结果的条件。
就ISO17593而言，15“实验室”应解释为“位置”（ISO17593）15；
基本不变的条件，旨在表示导致试验结果最小可变性的条件（ISO15198）14；
重复性可通过在重复性条件下进行的重复测量确定，也可通过在不同日期的不同运行中进行的重复测量之间的差异确定。
后一种方法用于本文所述的实验设计。
再现性（测量）-测量再现性条件下的测量精度（JCGM200:
ISO5725-116和ISO5725-23（JCGM200:
2012）9中给出了相关统计术语；
更广泛地定义为在不同条件下对同一试样重复测量之间的一致性；
在变化的条件下进行测量时，相同被测物的测量结果之间的一致性；
变化的条件可能包括测量原理或方法、观察者、测量仪器、位置、使用条件和时间。
再现性条件（测量）-测量条件，在一组条件中，包括不同位置、操作员、测量系统和对相同或类似物体的重复测量（JCGM200:
规范应给出在实际范围内改变和不变的条件（JCGM200:
更改的条件可能涉及不同的批次、运行、时间（天）、技术人员等；
在化学中，术语“实验室间”、“实验室间”或“实验室间精密度”测量条件有时用于表示这一概念。
不平衡-请参见平衡。
（测量的）不确定度-基于所使用的信息，非负参数，表征被测量量值的离散度（JCGM200:
1.3.3缩写和首字母缩略词
%以百分比表示的变异系数
%重复性变异系数
%实验室内变异系数
方差分析
CB置信带
欧洲标准化委员会（欧洲标准化委员会）
置信区间
置信水平
DF，DF自由度
可重复性的dfR自由度
dfREP再现性自由度
实验室内精度的dfWL自由度
酶联免疫吸附试验
均方期望值
ISO国际标准化组织
体外诊断
LLMI测量间隔下限
检测限
定量限
平均绝对偏差
MINQUE最小范数二次无偏估计
最小方差二次无偏估计
MS均方
PI文件包说明书（或同等文件）
PT能力验证
QC质量控制
限制极大似然
标准差
SS平方和
测量间隔上限
Var方差
1.3.4符号
μ总体（或“真”）指
x样本平均值
χ卡方2
置信度和自由度的卡方分布的χ分位数2中心线，测向
1.4精度评估过程概述
图1显示了定量测量程序精度评估过程的基本概述。
需要进行精密度评估；
评估变异来源；
选择和优化研究方案；
进行初步检查；
完成实验步骤；
检查数据完整性；
分析数据；
总结结果；
结束
1.5基本概念介绍
科学和统计专业知识对于设计一个合适的实验或一组实验，以确定分析的基本精密度特征是必不可少的。
将此任务视为开发人员和统计学家之间的协作。
作为主题专家，开发者扮演着重要的角色。
即使统计学家负责实验设计和分析的技术细节，开发人员也必须至少对相关数据分析概念有初步的了解，以便进行建设性的对话。
本节主要针对那些具有相关科学专业知识的分析开发人员、实验室人员以及其他可能不具备强大统计背景或希望审查与分析数据相关的主要统计概念的人员。
它提供了相关的术语和概念的介绍，建立在临床实验室常规质量控制的经验。
这里介绍的概念包括：
不精确性的可变性和常用度量
变异的来源（有时称为决定因素或因素）
方差分量和混杂
嵌套（即分层）设计
平衡与非平衡实验设计与数据集
方差分析
统计模型及其常用的符号表示法
精度估计不确定度的度量和指标：
置信区间（CI）、自由度（DF）
本节还介绍了本指南中采用的精度类型词汇-重复性、实验室内精度、再现性-以及与ISO精度和不确定度术语的关系。
此外，它还概述了第3章和第4章更全
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